rezus – Eksperyment Myślowy

Skąd problemy?

Układ grupowy Rh jest najbardziej skomplikowany wśród ludzkich układów grupowych krwi. Główna różnica wobec układu ABO to rodzaj antygenów grupowych: w układzie ABO są to cukry, w układzie Rh – białka. Ponadto, w przeciwieństwie do układu ABO, ludzie nie mają (na ogół) naturalnie występujących przeciwciał anty-Rh. Takie przeciwciała mogą powstać, gdy osoba która nie ma antygenu Rh (nazywana Rh-), ma lub miała kontakt z antygenem Rh. Może się to zdarzyć w wyniku przetoczenia krwinek, które mają ten antygen, czyli Rh+. Kobiety Rh-, które mają dziecko Rh+, też mogą wytworzyć takie przeciwciała. Właśnie te przeciwciała mogą być przyczyną problemów w postaci reakcji poprzetoczeniowej, a przede wszystkim konfliktu serologicznego.

Historia odkrycia

W 1940 r. Karl Landsteiner (odkrywca układu grupowego ABO) i Alexander Wiener zaszczepili królika krwinkami rezusa (Macacus rhesus). Uzyskana w ten sposób surowica aglutynowała krwinki 85% mieszkańców Nowego Jorku. Badanie 60 rodzin wykazało, że cecha ta dziedziczy się w sposób dominujący. Nowy antygen nazwano Rh (od angielskiego słowa rhesus), ale po 20 latach badań okazało się, że „prawdziwy” antygen Rh nie ma z nim nic wspólnego. Rezus ma wprawdzie białka podobne do ludzkiego białka Rh, ale przeciwciała rozpoznające ludzki antygen Rh nie „widzą” małpiego antygenu Rh. Uzyskane w 1940 r. królicze przeciwciała rozpoznawały zupełnie inny antygen, który nazwano dla uniknięcia nieporozumień antygenem LW (dla uczczenia Landsteinera i Wienera). Jest go więcej na krwinkach Rh+, i za pomocą metod, które wtedy były do dyspozycji, nie można tych antygenów rozróżnić. Tak więc, jak to ujął Stanisław Lem, początkowo dysponowaliśmy wiedzą ujemną: nie tylko nie wiedzieliśmy , co zostało odkryte, ale nasze przeświadczenie na temat odkrycia było całkowicie błędne.

Geny i białka układu Rh i RhAG

Antygeny układu grupowego Rh znajdują się na dwóch bardzo podobnych białkach o nazwach D i CE, kodowanych przez geny RHD i RHCE. Znanych jest obecnie 56 antygenów Rh (w układzie ABO są cztery). Żeby sprawę skomplikować jeszcze bardziej, z układem Rh powiązany jest układ grupowy RhAG, który liczy 5 antygenów. Znajdują się na białku RhAG, kodowanym przez gen RHAG, którego sekwencja jest podobna do sekwencji genów RHD i RHCE. W sumie mamy więc trzy podobne białka: D, CE i RhAG, które są kodowane przez trzy podobne geny: RHD, RHCE i RHAG. Z punktu widzenia transfuzjologii najważniejsze jest jednak białko D, bo u niektórych ludzi białko to jest nieobecne. Mówimy wtedy o fenotypie Rh-. Fenotyp Rh+ oznacza, że białko D jest obecne. W układzie Rh/RhAG mamy więc cztery najważniejsze fenotypy: Rh+ (wszystkie białka układu Rh i RhAG są obecne), Rh- (nie ma białka D), D– (nie ma białka CE) i RhNull (nie ma białek D, CE ani RhAG) (Ryc. 1).

Ryc. 1. Główne fenotypy układu grupowego Rh i RhAG: obecność białek D, CE i RhAG na powierzchni krwinki (erytrocytu). Autor: Krzysztof Mikołajczyk. Program: BioRender.

Białko CE może występować w kilku formach (zwanych formami allelicznymi). Z przyczyn historycznych nazywamy je białkami C, c, E i e. Różnią się kilkoma resztami aminokwasowymi. To są właśnie antygeny układu grupowego Rh, z tym że jak pisałem, znamy ich dużo więcej niż 4, bo 56.

Białka D, CE i RhAG: para bliźniaków i starszy brat

„Praprzodkiem” trójki genów kodujących białka D, CE i RhAG był gen RHAG, z którego ok. 230-300 mln lat temu powstał jego duplikat, czyli gen RH. On z kolei ok. 5-12 mln lat temu „rozdwoił się” drugi raz, a jego „potomne” geny to RHD i RHCE. Wzajemne podobieństwo (homologia) genów RHD i RHCE to 93%, a oba te geny są podobne do ich praprzodka, czyli genu RHAG, w ok. 54%.

Tak więc większość ludzi ma 3 spokrewnione ze sobą geny kodujące podobne białka. Białko RhAG ma 417 reszt aminokwasowych, a białka D i CE mają 409 reszt. Wszystkie te białka przebijają błonę komórkową 12 razy. Białko RhAG pełni ważną funkcję: przenosi przez błonę komórkową jony NH₄⁺ i HCO₃^–. Jest też czymś w rodzaju kotwicy, która wiąże błonę z wewnętrznym szkieletem komórkowym. Funkcja białek D i CE nie jest znana, ale uważa się, że one też pełnią taką rolę. Chociaż pewnie mniej ważną, bo ludzie, którzy ich nie mają, są zdrowi. Co innego białko RhAG: jego brak powoduje zmiany w krwinkach prowadzące do anemii.

Większość ludzi ma geny RHCE i RHAG, ale gen RHD zanikł (uległ delecji) ok. 50 000 lat temu, i w Europie nie ma go obecnie ok. 40% ludzi. Było to skutkiem nierównego podziału DNA w czasie mejozy. Takie zjawisko zdarza się, kiedy dwa geny są podobne do siebie, a tak właśnie jest w przypadku genów RHCE i RHD.

Jeżeli po obojgu rodzicach odziedziczymy brak genu RHD, to nie będziemy mieli białka D. To jest właśnie przyczyna fenotypu Rh-, ponieważ cecha Rh- dziedziczy się w sposób recesywny. W Europie grupę Rh- ma ok. 15% osób. W innych rejonach świata zdarza się to dużo rzadziej, a w Azji prawie w ogóle nie występuje.

Brak białka CE (fenotyp D–) zdarza się bardzo rzadko (0,005%). Natomiast brak białka RhAG jest zawsze powiązany z brakiem białek CE i D, które bez niego nie mogą pojawić się na powierzchni krwinki. Jest to fenotyp Rh_null (nie mylić z Rh-), i ze względu na silną immunogenność białek z rodziny Rh (czyli zdolność do wytwarzania przeciwciał rozpoznających te białka), osoby z takim fenotypem mogą otrzymać krew wyłącznie od innych osób Rh_null. Na całym świecie znane są 43 takie osoby. Jest to więc najrzadsza grupa krwi, czasem nazywana „złotą krwią” (bo jest tak cenna). Na wypadek, gdyby transfuzja była potrzebna, większość osób z tą grupą krwi ma własne krwinki zamrożone w ciekłym azocie (Ryc. 2).

Ryc. 2. Ta pani z Malezji ma najrzadszą grupę krwi na świecie, Rh_null.
Źródło: The Rakyat Post, 28.11.2021. Autor: Adeline Leong.
https://www.therakyatpost.com/fun/2021/11/28/terengganu-woman-has-the-rarest-golden-blood-in-the-world/

Są też inne warianty antygenów D i CE, o których można by jeszcze dużo napisać. Wspomnę tylko o fenotypie Rh(weak). Powstaje w wyniku mutacji w genie RHD , których skutkiem jest niski poziom białka na krwinkach. Białka D jest tak mało, że trudno je wykryć klasycznymi metodami, więc często takie osoby diagnozuje się jako Rh-. Niemniej białko jest obecne, i taka osoba nie może wytworzyć przeciwciał anty-D.

Skąd przeciwciała?

Białko D, które jest główną przyczyną problemów, różni się od białka C 36 resztami aminokwasowymi. To niby dużo, ale znaczenie ma tylko siedem reszt, które „wystają” na zewnątrz. Ta zewnętrzna struktura, nazywaną przedsionkiem (vestibule), jest dobrze rozpoznawana przez komórki układu odpornościowego. I to właśnie ona powoduje, że powstają przeciwciała. Dlaczego tak się dzieje? Są liczne hipotezy, ale generalnie nie bardzo wiadomo. Po prostu nasz układ odpornościowy “widzi” niektóre struktury znacznie lepiej niż inne (Ryc. 3).