Czy istnieją infekcyjne przyczyny otyłości?

Otyłość to pandemia XXI wielu. Dane są bardzo niepokojące – 13% dorosłych na świecie jest otyłych, a 39% ma nadwagę. Nadwagę ma także jedno na pięcioro dzieci i nastolatków. Otyłość odpowiada za co najmniej 2,8 mln przedwczesnych zgonów rocznie i jest wiodącym czynnikiem ryzyka śmierci zaraz po wysokim ciśnieniu, paleniu papierosów, zanieczyszczeniu powietrza i wysokim poziomie cukru (Ryc. 1). Statystyki są także niedobre dla Polski – wg. danych GUS (za rok 2022) w Polsce z problemem nadmiernej masy ciała zmaga się 62% mężczyzn i 46% kobiet, zaś co piąty Polak jest otyły. Takie dane plasują nas w pierwszej dziesiątce krajów europejskich z najwyższym odsetkiem osób z nadwagą lub otyłych (Ryc. 2).

Ryc. 1. Czynniki ryzyka zgonów na świecie [1].
Ryc. 2. Miejsce Polski na tle Europy w rankingu odsetka otyłych osób [2].

Do definiowania masy ciała służy nam wskaźnik BMI (Body Mass Index). Jest to parametr opracowany w 1832 roku przez belgijskiego statystyka Adolfa Queteleta, który zajmował się analizą zależności pomiędzy wzrostem i wagą ciała człowieka. To pozwoliło na wdrożenie indeksów prawidłowej i nieprawidłowej masy ciała (Ryc. 3).

Proponuję, aby od razu sprawdzić swoje BMI. Jest to bardzo proste, a potrzebne są tylko takie dane, jak wzrost i aktualna masa ciała. Następnie należy podzielić wagę wyrażoną w kilogramach przez wzrost podniesiony do kwadratu, wyrażony w metrach, czyli w skrócie BMI = kg/m2. Jeśli nie chcesz robić tego samodzielnie, można skorzystać z gotowych, internetowych kalkulatorów. Wiele z nich uwzględnia przy obliczaniu BMI także płeć, dzięki czemu wyniki są bardziej miarodajne.

Ryc. 3. Body mass index [opracowanie własne, created with BioRender. com].

Wydaje się, że na dramatyczny wzrost liczby osób otyłych na świecie mają wpływ czynniki zewnętrzne niezależne od nawyków żywieniowych, ćwiczeń fizycznych czy cech genetycznych. Jedna z hipotez mówi o czynnikach infekcyjnych powodujących efekt epidemii otyłości, jak ma to miejsce w przypadku chorób zakaźnych. Powszechnie wiadomo, że zakażenie niektórymi patogenami powoduje dysfunkcje metaboliczne, takie jak otyłość i cukrzyca. Spośród ludzkich wirusów związanych z otyłością najczęściej wymienia się adenowirusa 36 (Ad36) (Ryc. 4).

Ryc. 4. Adenowirus – zdjęcie z mikroskopu elektronowego [4].

Adenowirusy są powszechnymi patogenami ludzi i zwierząt, transmitowanymi głównie drogą oddechową, ale też w wyniku bezpośredniego kontaktu oraz drogą fekalno-oralną. Wykryto je w roku 1953 w tkance adenoidalnej (chłonnej gardła), stąd nazwa całej rodziny – Adenoviridae. Zidentyfikowano ponad 100 różnych serologicznie typów adenowirusów, w tym 49 typów infekujących ludzi. Kilka gatunków adenowirusów jest wykorzystywanych jako narzędzia w biologii molekularnej. Odpowiedzialne są za ciągłe, utajone infekcje migdałków i węzłów chłonnych oraz innych tkanek limfoidalnych człowieka i zwierząt powodując choroby układu oddechowego, pokarmowego i oczu.

Korelacja Ad36 z otyłością jest dobrze zbadana zarówno u ludzi, jak i zwierząt. Ad36 zwiększał zawartość tłuszczu u zakażonych gryzoni i małp, u których masa ciała wzrastała trzykrotnie. Wyniki metaanalizy wykazały, że związek zakażenia Ad36 z otyłością był silniejszy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Np. u dorosłych zakażenie Ad36 wiązało się z 1,7-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju otyłości, podczas gdy u dzieci i młodzieży ryzyko to oscylowało już w granicach 2,3-2,6. Obserwacje te wskazują na możliwość przesiewowego badania Ad36 u osób podatnych na otyłość (np. przeciwciał przeciw Ad36). Co więcej, zrozumienie mechanizmów molekularnych otyłości, w której pośredniczy Ad36, może pomóc w opracowaniu sposobów leczenia i/lub kontrolowania otyłości związanej z wirusami.

Podatność na zakażenie Ad36 i rozwój otyłości różniła się w zależności od narodowości. Częstość występowania infekcji Ad36 u osób otyłych w porównaniu do osób z prawidłową wagą była:

  • 3-krotnie większa w USA (tutaj też 2,6-krotnie wyższa u Afroamerykanów niż osób rasy kaukaskiej).
  • 2-krotnie większa w Korei, Włoszech i Szwecji
  • 4-krotnie większa w Turcji
  • w Holandii i Belgii nie odnotowano różnic.

Jak to się dzieje, że Ad36 sprzyja otyłości?

Tkanka tłuszczowa zbudowana jest z komórek tłuszczowych – adipocytów. Jej powiększanie związane jest z hiperplazją lub hipertrofią. Hiperplazja polega na zwiększeniu liczby komórek, za którą nie idzie jednak indukcja stanu zapalnego (to dobrze). Z kolei hipertrofia polega na zwiększaniu objętości komórek, co jest bardziej zdrowotnie niekorzystne ze względu na inicjację stanu zapalnego (proszę zwrócić uwagę na większą liczbę makrofagów w takiej tkance na Ryc. 5) oraz zmniejszeniem wrażliwości na insulinę (ta insulinooporność może doprowadzić do rozwoju cukrzycy typu 2).

Ryc. 5. Porównanie hipertrofii i hiperplazji komórek tłuszczowych (adipocytów) [5].

Ad36 powoduje obydwa te zjawiska (wykazano to w badaniach zarówno na hodowlach komórkowych, jak i u zwierząt). Ponadto infekcja tym wirusem zwiększa magazynowanie tłuszczu (lipidów) w adipocytach (Ryc. 6).

Ryc. 6. Barwienie BODIPY pokazujące akumulację lipidów w hASC (human adipose-derived stem cell line). Na górze pokazane są komórki kontrolne (nie zakażone wirusem), na dole – zakażone Ad36. Komórki barwiono specyficznym dla lipidów zielonym barwnikiem fluorescencyjnym BODIPY w dniach 5, 7 i 9 po podaniu wirusa. Widoczna rosnąca akumulacja lipidów w czasie w komórkach zakażonych Ad36 (na co wskazuje wzrastająca zielona fluorescencja). Komórki niezakażone nie wykazują zmian w akumulacji lipidów w czasie [6].

Wiadomo, że otyłość wiąże się z pogorszeniem kontroli glikemii (cukru) oraz zwiększeniem ilości lipidów krążących oraz wątrobowych. Przy otyłości powodowanej przez Ad36 ciekawe jest, że chociaż rośnie udział tkanki tłuszczowej w masie ciała, to u tych osób paradoksalnie nie odnotowuje się we krwi wyższego poziomu trójglicerydów i cholesterolu. Co więcej, obecność Ad36 promuje usuwanie glukozy z narządów w celu poprawy kontroli glikemii.

Czy przy otyłości związanej z zakażenie Ad36 może pomóc aktywność fizyczna? Badania wykonane z udziałem otyłych myszy niestety nie wykazały, aby ćwiczenia pomagały zmniejszyć otyłość i masę podskórnej warstwy tłuszczu. Ale jest też dobra wiadomość – ćwiczenie zdecydowanie poprawiły profil cukrowy (glikemia).

Czy zakażenie Ad36 prowadzące do otyłości może wywierać wpływ na geny? Tak. Wykazano, że po zakażeniu wirusem Ad36 aktywacji ulega aż 36 genów zaangażowanych w adipogenezę (powstawanie komórek tłuszczowych), ale także innych genów, np. uczestniczących w hamowaniu funkcji mitochondriów (to centra energetyczne komórki) oraz genów odpowiedzialnych za progresję stresu oksydacyjnego (on sam w sobie jest szkodliwy dla komórek).

Jak wygląda odpowiedź odpornościowa u otyłych osób zakażonych Ad36?

Nadmierna tkanka tłuszczowa sama w sobie jest terenem rozwoju przewlekłych reakcji zapalnych. Wydzielane przez adipocyty cytokiny zapalne zwabiają tu komórki odpornościowe, jak makrofagi – stąd ich zawartość w tej tkance znacząco wzrasta. Na przykład u szczupłych osób odsetek makrofagów w tkance tłuszczowej stanowi 10%, podczas gdy u otyłych – nawet 40%. Ale … ważna jest także populacja makrofagów. Wyróżnia się makrofagi M1 o aktywności prozapalnej i M2 o aktywności przeciwzapalnej. I właśnie w tkance tłuszczowej osób otyłych istnieje przewaga tych prozapalnych makrofagów (już pomijając większą ich liczbę) (Ryc. 5).

Nieco inaczej wygląda to po zakażeniu Ad36 – początkowo rzeczywiście obserwuje się wzrost liczebności prozapalnych M1 odpowiadający ostremu stanowi zapalnemu, ale w miarę upływu czasu do głosu dochodzą M2, które ten stan zapalny zaczynają osłabiać, ale nie likwidować.

Podsumowanie:

  • Chociaż badania ujawniły rolę Ad36 w wywoływaniu otyłości to wciąż brakuje wielu powiązań między zakażeniem Ad36 a otyłością, ze względu na nałożenie się bezpośredniego działania wirusa i skutków odpowiedzi gospodarza.
  • Zakażenie Ad36 powoduje zwiększenie liczby i objętości komórek tłuszczowych oraz magazynowanie w nich lipidów (tłuszczów).
  • Infekcja Ad36 wywołuje ostre i przewlekłe zapalenie, co przyczynia się do angiogenezy (powstawanie naczyń krwionośnych) w tkance tłuszczowej. To sprzyja wychwytowi glukozy z krwi przez co jej poziom pozostaje prawidłowy – przeciwnie, niż gdy powodem otyłości jest nieprawidłowa dieta.
  • Chociaż otyłość jest wieloprzyczynowa (geny, brak aktywności fizycznej, niewłaściwa dieta) to warto się zastanowić nad możliwością przesiewowego badania Ad36 u osób podatnych na otyłość.
  • Dalsza identyfikacja bezpośrednich i pośrednich czynników wpływających na otyłość wywołaną przez Ad36 może dostarczyć nowych informacji na jej temat i opracowania nowych leków na choroby związane z otyłością, takie jak insulinooporność i NAFLD (niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby).
  • Obecnie nie ma sposobu leczenia otyłości wywołanej przez Ad36 i chociaż udowodniono, że szczepionka jest wykonalna, to dotychczas jej nie opracowano.

Źródła:

1.       https://ourworldindata.org/obesity

2.       https://www.ciekawestatystyki.pl/2021/07/otyosc-w-polsce-i-na-tle-europy.html

3.       „Viruses as an etiology of obesity, 2007, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17908526/

4.       Zdjęcie – Wikipedia1

5.       „Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders” Frontiers in Endocrinology 2016 https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2016.00030/full.

6.       „Human adenovirus Ad-36 induces adipogenesis via its E4 orf-1 gene” International Journal of Obesity 2007, https://www.nature.com/articles/0803748

7.       „What we know and what we need to know about adenovirus 36-induced obesity”, International Journal of Obesity 2020 r. https://www.nature.com/articles/s41366-020-0536-4

8.       „Adenovirus-36 as one of the causes of obesity: the review of the pathophysiology”, Nutrition Research 2021. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0271531720305868

Czy jemy mózgiem?

Czyli rzecz o jedzeniu, emocjach i o tym, dlaczego przyrost masy ciała to nie lenistwo.

Według dość ciekawych badań najbardziej lubimy w trudnych chwilach zjeść coś słodkiego, słonego, tłustego, ogólnie – coś, co ma dużo kalorii i daje uczucie sytości. Słowem: sabotaż naszego organizmu przez… niego samego. Dlaczego stres i emocje tak często (choć nie u każdego) powodują potrzebę zjedzenia czegoś pysznego natychmiast (jak u Bridget Jones)? Aby to zrozumieć, musimy cofnąć się do dalekich czasów naszych przodków i pochylić się nad tym, jak wolno postępuje ewolucja.

Dawno, dawno temu stres i negatywne emocje miały szybki przebieg: czynnik stresujący, reakcja, w miarę szybkie rozwiązanie. W takiej sytuacji dzieje się coś, co znamy dobrze: żołądek ściska się w kulkę, a całe ciało przygotowuje się do działania. Jedzenie w takim momencie spowodowałoby dopływ krwi do narządów układu trawiennego, a jest ona potrzebna w mięśniach i mózgu. Oczywiście stres w pełnym rozumieniu tego słowa to również „dobra” reakcja, jak np. podczas uprawiania sportu.

Mechanizm stresu nie jest skomplikowany, znamy go wszyscy. Ważne jest jednak to, że stres wiąże się ze zmianą wydatkowania energii oraz zmianą jej dystrybucji. Na krótką metę wszystkie te zmiany są korzystne: serce bije szybciej, rozszerzają się naczynia wieńcowe oraz naczynia dostarczające krew do mięśni, kurczą się naczynia „obsługujące” układ pokarmowy (to właśnie uczucie ściśnięcia żołądka i brzucha), rozszerzają się oskrzela, a glikogen jest szybciej przetwarzany na glukozę. Wiąże się to z ogromnym wydatkiem energetycznym, ale na tę właśnie krótką metę organizm nie musi radzić sobie z nadrobieniem tego wydatku. Problem pojawia się wtedy, kiedy stres już nie jest jednorazowy, a staje się przewlekły.

W przebiegu przewlekłego stresu pojawia się „na stałe” hormon o nazwie kortyzol: jest to hormon steroidowy, wytwarzany przez korę nadnerczy (a konkretnie jej warstwę pasmowatą). Podstawowe działanie kortyzolu w stresie to zwiększanie stężenia glukozy we krwi. W zwykłym fizjologicznym stężeniu kortyzol z kolei ma wiele innych funkcji, które w skrócie można określić jako utrzymywanie równowagi organizmu: dzięki niemu budzimy się rano wyspani, nasza wątroba wspiera odżywianie tkanek, a stany zapalne przebiegają łagodniej. Kortyzol reguluje również stężenie sodu we krwi, co wydaje się według niektórych badaczy być ważne w odniesieniu do tego, że przy przewlekłym stresie lubimy słone potrawy typu czipsy.

W obecnych czasach stres często jest przewlekły: martwimy się tygodniami o pracę, pandemię, denerwujemy polityką, kłócimy z partnerem i nie szukamy pomocy na zewnątrz, wreszcie mamy problemy, których nie umiemy rozwiązać. To wszystko to stres! Ponieważ ten przewlekły stres powoduje podwyższony wydatek energii, a do tego wzrasta poziom kortyzolu, organizm zaczyna uważać, że w tej sytuacji musi być przygotowany na długotrwałą walkę i zrobić zapasy. Kortyzol wybitnie w tym pomaga, a dodatkowo powoduje obniżenie odporności, powstawanie stanów zapalnych, czujemy się fizycznie chorzy i sięgamy po jedzenie, bo mózg wie, że do choroby trzeba zebrać siły. Osoby z depresją często, ale nie zawsze, przejadają się właśnie z powodu nadmiaru kortyzolu; dochodzi do tego brak aktywności fizycznej, bóle mięśni i stawów, utrudniające poruszanie się, zaburzenia odczuwania przyjemności – stąd pojawia się alkohol, inne używki i, dość często, jedzenie w nadmiarze.

Jednak przewlekły stres nie jest jedynym czynnikiem powodującym, że się przejadamy. Bardzo często „zajadamy emocje”, szukamy pocieszenia w czekoladzie, lodach czy serze (niedługo o tym serze napiszę więcej). O ile raz na jakiś czas nie stanowi to problemu, to w dłuższej perspektywie może prowadzić do zaburzenia relacji emocje-jedzenie. Kiedy zaczynamy szukać w jedzeniu stałego pocieszenia i nie umiemy poradzić sobie z emocjami w inny sposób (z różnych przyczyn), a jedynym czynnikiem wyzwalającym dopaminę jest właśnie jedzenie, wkraczamy na bardzo niebezpieczną ścieżkę.

Żeby zrozumieć, skąd bierze się mechanizm emocjonalnego głodu, musimy najpierw ustalić, skąd bierze się głód fizyczny, jak trawimy i co w tym procesie robi nasz mózg.


Skąd bierze się fizyczny głód? Burczy nam wtedy w brzuchu, ale musimy pamiętać, że głód bierze się z mózgu, a konkretnie z podwzgórza. W dużym skrócie podwzgórze to też „ośrodek przyjemności”. Podwzgórze steruje homeostazą organizmu, czyli zarządza tym, żeby było nam odpowiednio ciepło, utrzymuje równowagę elektrolitową i oczywiście dba o poziom odżywienia. Z tego względu zawiera komórki o „przeciwnym działaniu”. Mamy więc komórki wywołujące uczucie głodu po ich aktywacji – głód z kolei uruchamiany jest dwoma peptydami, NPY i AGRP. Oczywiście drugi zestaw komórek służy do inhibicji (hamowania) głodu poprzez CART i alfa-MSH. Aby jednak rozpoczęło się wydzielanie tych białek, komórki nerwowe potrzebują stymulacji, czyli muszą „dowiedzieć się, jak wygląda sytuacja”. Przekaźnikami sytuacji są hormony krążące we krwi: grelina, ILP-5, cholecystokinina, peptydy (takie jak YY, GLP-1, oksyntomodulina), leptyna, hormony trzustki (insulina, amylina, polipeptyd). Niestety mózg otrzymuje też informacje szlakami modulacji przyjemności i nagrody, co zaburza fizjologiczny proces głodu i nierzadko prowadzi do zaburzeń odżywiania.

W skrócie: grelina oraz ILP-5 stymulują głód, a pozostałe substancje służą do jego inhibicji. Najlepiej znamy działanie greliny, wydzielanej w żołądku; z przeciwnej strony najsilniejszym inhibitorem apetytu jest wydzielana przez komórki tłuszczowe leptyna. Delikatna równowaga tych hormonów może być zaburzana przez wiele czynników, w tym znany nam już kortyzol, a także wpływ szlaków sygnałowych nagrody.

Jak to więc jest z tym przejadaniem się, co na to wpływa, jak możemy zapobiegać jedzeniu dla przyjemności, które z czasem zamienia się w kompulsywne objadanie się?

Musimy zacząć od społecznej roli jedzenia. Służy nam ono bowiem nie tylko do zaspokajania opisanej powyżej fizjologicznej potrzeby, ale również do podtrzymania więzi (randka w restauracji), świętowania (Boże Narodzenie, urodziny), pocieszania (po śmierci kogoś, w USA). O ile takie okazjonalne sytuacje nie szkodzą, wszak mamy osobny żołądek na serniczek 😁, to jednak zdarza się czasami, że od dziecka wdrukowywane są w nas złe nawyki związane z jedzeniem.

Kiedyś podczas dyskusji o jedzeniu na Twitterze rozmawialiśmy o jedzeniowych traumach z dzieciństwa, często się tam przewijało zdanie: jak nie zjesz zupy/mięsa, nie dostaniesz deseru. To pierwszy błąd: uczenie dziecka, że po zrobieniu nielubianej czynności jest nagroda, jedzenie. Kolejnym błędem jest: bądź grzeczny, to pójdziesz na pizzę. Albo przekupywanie dzieci słodyczami, frytkami – bo kto kiedyś został przekupiony sałatą???

Takie nawyki zaburzają szlak nagrody, ponieważ uczą nasz mózg, że… jak przetrwasz dzień w pracy, możesz zjeść lody… po całym tygodniu należy ci się pizza… po kłótni masz prawo zjeść pudełko czekoladek, jak bohaterka ulubionego serialu. Podobny zresztą schemat występuje w przypadku alkoholu, co może prowadzić do jego nadużywania. Dlatego właśnie nie wolno stosować jedzenia jako kary, nagrody, przekupstwa, nie tylko w przypadku dzieci.

Czym więc jest „emotional overeating”, zaburzenie związane z emocjonalnym przejadaniem się? Jest to jedzenie w odpowiedzi na sytuację, emocje, konflikt, stres, nudę, samotność, zmęczenie, poczucie winy, wstyd. Cała karuzela, która dodatkowo sama się nakręca.

Co ciekawe, naukowcy zauważyli, że taki typ zaburzenia odżywiania dotyczy w dużej mierze osób, które są lub były na diecie, odchudzały się itd.

Ponieważ jedzenie = dopamina, z czasem można wytworzyć u siebie zły zwyczaj podjadania w w sytuacjach, w których fizjologicznie nie jesteśmy głodni. Podjadanie prowadzi do nadwagi (więcej negatywnych emocji, zwłaszcza w naszym społeczeństwie), otyłości, problemów zdrowotnych spowodowanych zaburzoną w ten sposób gospodarką hormonalną. Boli, źle, więc jemy więcej.

Dzięki poznaniu tych wszystkich mechanizmów obecnie podczas leczenia otyłości stosujemy nie tylko zabiegi chirurgiczne, zmiany w sposobie odżywiania czy trybie życia, farmakoterapię, ale również, a nawet czasami przed wszystkim, psychoterapię i na przykład zajęcia mindfulness, które pomagają uziemić emocje i sprawić, że pacjenci umieją nazwać to, co czują, a następnie poradzić sobie ze swoim stanem bez sięgania po szybki plasterek, jakim jest czekolada.