Kobiety wcale nie są „słabszą płcią”.

Badania od dawna sugerowały, że kobiety mają ogólnie silniejszą wrodzoną oraz nabytą  (humoralną i komórkową) odpowiedź immunologiczną na infekcje wirusowe. Jest to zauważalne szczególnie w wieku rozrodczym – wysoka aktywność wrodzonych komórek odpornościowych, takich jak makrofagi i komórki dendrytyczne oraz ogólna odpowiedź zapalna jako wyraz skutecznej walki z drobnoustrojami mają zapewnić kobiecie sukces w urodzeniu dziecka.

W przeciwieństwie do mężczyzn, kobiety mają większą liczbę limfocytów T pomocniczych (lepsza indukcja i przebieg nabytej odpowiedzi immunologicznej), ich limfocyty łatwiej też ulegają aktywacji. Do tego, komórki prezentujące antygen (czyli informujące limfocyty o zagrożeniu) działają skuteczniej.

W porównaniu z mężczyznami, kobiety mają również wyższy poziom limfocytów B (produkujących przeciwciała), przez co ich odpowiedź i na wirusy i na szczepienia jest skuteczniejsza. Jednak ma to też swoją ciemną stronę. Jeśli odpowiedź immunologiczna kobiet na infekcję wirusową jest nadmierna, może to skutkować indukcją reakcji autoagresyjnych (podobieństwo struktur wirusa do białek własnych tkanek). Efektem jest rozwój chorób autoimmunologicznych – rzeczywiście, częściej doświadczają ich kobiety niż mężczyźni.

Dlaczego kobiety lepiej odpowiadają na infekcje wirusowe – na przykładzie SARS-CoV-2.

Już doświadczenia ze zwierzętami pokazały, że w odpowiedzi na infekcję SARS-CoV-2 to samce myszy doświadczały cięższych objawów z dramatycznym naciekiem zapalnych monocytów i neutrofili w płucach, co skutkowało obrzękiem płuc.

ACE2 (receptor dla SARS-CoV-2) jest enzymem sprzężonym z chromosomem X (kobiety mają dwa takie chromosomy), a niektóre doniesienia wskazują na wzrost stężenia ACE2 w surowicy kobiet. Wydawałoby się zatem, że powinny być one bardziej podatne na SARS-CoV-2. Jednak raporty z Chin, Włoch i USA wyraźnie dokumentują, że kobiety w porównaniu z mężczyznami w połowie rzadziej chorują na Covid-19 przy znacznie mniejszym nasileniu choroby i śmiertelności. Dlaczego? Możliwe, że obecny w surowicy wolny ACE2 “wyłapuje” koronawirusa przez co zapobiega jego przyłączeniu się do komórki docelowej.

Z kolei u mężczyzn jest zwiększona ekspresja receptora ACE2 na komórkach – tu wirus łatwiej może do nich dotrzeć. W jednym z badań w Azji wykazano, że w płucach mężczyzn komórki posiadają znacząco większą liczbę receptora ACE2 dla wirusa niż ma to miejsce u kobiet.  

Obserwacje u ludzi potwierdziły, że podczas zakażenia SARS-CoV-2 mężczyźni, w przeciwieństwie do kobiet, wykazują wyższą produkcję cytokin prozapalnych, u niektórych napędzających “burzę cytokinową”, zaś niższy poziom przeciwwirusowego interferonu (Ryc. 1).

Ryc. 1 W stosunku do SARS-CoV-2 odpowiedź kobiet na ogół jest skuteczniejsza i nie obarczona “burzą cytokinową” jak u mężczyzn [7].

Jakie są przyczyny takich różnic w odpowiedzi odpornościowej u kobiet i mężczyzn?

  1. Teoria hormonalna – co wykazały badania?

 Estrogeny w sposób zależny od dawki wpływają na cytotoksyczność komórek NK, aktywację i różnicowanie monocytów, makrofagów i komórek dendrytycznych. Ogólnie uważa się, że niskie (nie w ciąży) stężenie estradiolu promuje komórkową odpowiedź immunologiczną, podczas gdy wysokie (w ciąży) stężenie tego hormonu może ją skierować bardziej w  stronę odporności związanej z przeciwciałami. W badaniach ze zwierzętami wykazano, że zablokowanie receptorów estrogenowych zwiększyło śmiertelność z powodu zakażenia SARS-CoV-2 u samic myszy, co sugeruje rolę receptorów i łączących się z nimi estrogenów w modulowaniu odpowiedzi na infekcje wirusowe. 

Progesteron zazwyczaj przesuwa profil immunologiczny kobiet z Th1 (promocja odpowiedzi komórkowej) na odporność Th2 (promocja produkcji przeciwciał) lub Treg (wyciszanie odpowiedzi zapalnej). Receptory progesteronu znajdują się na wielu różnych komórkach odpornościowych, w tym komórkach T, NK, dendrytycznych i makrofagach. Hormon ten tłumi stany zapalne i wspomaga naprawę tkanek po infekcji wirusowej w miejscach błony śluzowej, w tym w drogach oddechowych. W rezultacie doniesiono, że terapie i środki antykoncepcyjne oparte na progesteronie zmniejszają podatność na zakażenie, np. wirusem grypy.

Androgeny, w szczególności testosteron, generalnie działają przeciwzapalnie. Hormon ten może zmniejszać aktywność komórek NK, neutrofili i makrofagów, powodując obniżenie produkcji cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-10 i TGF-β oraz reaktywnych form tlenu. U mężczyzn aktywność genów wrażliwych na testosteron korelowała z niższą odpowiedzią przeciwciał po szczepieniu. Starzenie się jest związane ze spadkiem stężenia testosteronu –  podawanie tego hormonu samcom myszy poprawiało następstwa zakażenia wirusem poprzez tłumienie stanu zapalnego.

Jednak wyniki jednej z metaanaliz nie potwierdzają do końca „teorii hormonalnej” mającej odpowiadać za różnice w odpowiedzi na SARS-CV-2 u kobiet i mężczyzn. Bo gdyby wyższe wartości testosteronu były jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za różnice między płciami w przebiegu Covid-19, to można by oczekiwać zacierania się różnic wraz z wiekiem pacjentów, czego w tej pracy nie wykazano. Podobnie w przypadku ochronnego działania estrogenu. A zatem, chociaż niezmiernie ważna jest rola hormonów w ustalaniu odporności, to wydaje się, że jeszcze inne czynniki mogą o tym decydować, przynajmniej w starszym wieku. Jakie?

U młodych, zdrowych mężczyzn testosteron rzeczywiście może mieć istotny wpływ na nasilenie choroby, podczas gdy u starszych mężczyzn zwiększona częstość występowania otyłości, cukrzycy, nadciśnienia tętniczego i chorób układu krążenia, przewyższają możliwą ochronę wynikającą z niższej produkcji testosteronu. Po drugie, różnice w odpowiedzi na infekcje wirusowe między płciami mogą wynikać z zachowań zdrowotnych, ponieważ mężczyźni są bardziej podatni na palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu niż kobiety.

Warto też wspomnieć, że u kobiet w okresie menopauzy i późniejszym poziom odporności zrównuje się z mężczyznami, co popiera teorię hormonalną.

2. Czynniki genetyczne

Chromosom X zawiera największą liczbę genów związanych z odpornością w całym ludzkim genomie (np. receptory rozpoznające drobnoustroje, hormony, regulatory produkcji cytokin). Kobiety mają dwie kopie chromosomu X – jedną pochodzącą od ojca, a drugą od matki. A zatem, niekorzystne mutacje w jednym chromosomie X, które mogą zmienić funkcje odpornościowe, wpłyną tylko na połowę komórek u kobiety, ale już na wszystkie komórki u mężczyzny (oni mają tylko jedną kopię chromosomu X).

Zaburzenia genetyczne, takie jak zespół Klinefeltera u mężczyzn (dodatkowy chromosom X)  powodują, że ich odpowiedź immunologiczna bardziej przypomina fenotyp żeński niż męski. Z kolei zespół Turnera, w wyniku którego kobiety mają tylko jeden chromosom X, jest związany z niższą liczbą limfocytów i zmniejszoną produkcją przeciwciał.

Źródła

1. „Sex Differences in Immunity to Viral Infections” Front Immunol, 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8438138/

2. „The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility” Human Genomics, 2019, https://humgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40246-018-0185-z

3. „Why do men have worse COVID-19-related outcomes? A systematic review and meta-analysis with sex adjusted for age”, Brasil J Biol Med Res, 2022, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8856598/

4. „Why are women better protected from COVID-19: Clues for men? Sex and COVID-19” Int J Cardiol, 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7211570/

5. „Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes” Nature, 2020, https://www.nature.com/articles/s41586-020-2700-3

6. „Coronavirus: Why Men are More Vulnerable to Covid-19 Than Women?” SN Compr Clin Med., 2020, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7271824/

7. https://www.asahi.com/ajw/articles/14102869

Co to są cząsteczki MHC i jak ważne są dla naszego bezpieczeństwa?

MHC (major histocompatibility complex) to główny układ zgodności tkankowej obejmujący grupę białek, które zaangażowane są w inicjację odpowiedzi odpornościowej. To teraz trochę jaśniej. Każda komórka naszego organizmu (erytrocyty tylko sporadycznie) ma taki sam, unikalny dowód osobisty – profesjonalnie nazywany antygenem zgodności tkankowej (MHC). Ludzie różnią się miedzy sobą cząsteczkami (białkami) MHC, co oznacza, że (z wyjątkiem bliźniąt jednojajowych) każdy posiada swój wyjątkowy i niepowtarzalny kod, umieszczony na powierzchni naszych komórek. Cząsteczka MHC wygląda jak zbliżone dłonie, pomiędzy którymi może coś się zmieścić (Rycina 1).  

Na powyższej Rycinie 2 są pokazane dwie klasy cząsteczek MHC – klasa I występuje praktycznie na wszystkich komórkach, zaś niektóre z nich dodatkowo posiadają jeszcze MHC klasy II. Te ostatnie to komórki, które wyspecjalizowały się w tzw. prezentacji antygenu (obcego białka) naszym limfocytom T pomocniczym (T helper, Th). Krótko tylko nadmienię, że limfocyt Th to capo di tutti capi komórek immunologicznych i spontanicznie nie angażuje się w reakcje odpornościowe – czeka, aż ktoś przyniesie mu informację o zagrożeniu (prawdziwy szef, prawda?). Tym kimś są właśnie komórki prezentujące antygen, jak makrofagi (Rycina 3) czy komórki dendrytyczne (dendritic cells, DC) (Rycina 4).

W praktyce wygląda to tak; poprzez skaleczenie (otarcie) skóry do organizmu dostają się, np. bakterie lub wirusy. Dlatego w skórze, newralgicznej barierze chroniącej nas przed środowiskiem zewnętrznym, obecne są komórki, które cały czas tam czuwają i natychmiast reagują na wtargnięcie patogenu (komórki DC, makrofagi, limfocyty, komórki tuczne, eozynofile, neutrofile). Nasza skóra jest naprawdę dobrze wyposażona w narzędzia do walki z drobnoustrojami (Rycina 5).

Rycina 5. Komórki obecne w naskórku i skórze przygotowane do walki z drobnoustrojami [4].

Komórki dendrytyczne pochłaniają patogen i wraz z nim szybko przemieszczają się do węzła chłonnego (Rycina 6). Dlaczego akurat tam? Bo w węźle chłonnym znajduje się ogromna liczba limfocytów Th oraz limfocytów B. W czasie tej drogi drobnoustrój wewnątrz komórek dendrytycznych ulega degradacji do białek, które zostają umieszczone w rowku cząsteczek MHC klasy II i wyniesione na powierzchnię DC.

Rycina 6. Komórka dendrytyczna (DC) po pochłonięciu patogenu ulega aktywacji i przemieszcza się do węzła chłonnego [5].

A na Rycinie 7 jest dokładnie pokazane, jak pochłonięty przez komórkę drobnoustrój jest przetwarzany (cięty przez enzymy na fragmenty) i wynoszony na powierzchnię w cząsteczce MHC. Tak komórka informuje inne co dzieje się w jej wnętrzu. Zasada jest taka – w cząsteczkach MHC klasy I antygeny prezentowane są limfocytom T cytotoksycznym. Dlaczego? Bo praktycznie każda komórka może zostać zaatakowana przez wirusa i każda wobec tego musi mieć szansę na pokazanie co ma obcego w środku. A w tej sytuacji najlepiej sprawdzi się właśnie limfocyt cytotoksyczny, ponieważ zlikwiduje zagrożenie (zakażoną komórkę, która mogłaby rozsiewać dalej wirusa). Z kolei w cząsteczce MHC klasy II obce antygeny (np. pochłonięte bakterie) prezentowane są wyłącznie limfocytom T pomocniczym, które inicjują odpowiedź odpornościową.

Rycina 7. Przetwarzanie białka patogenu i jego prezentacja na powierzchni komórki w MHC [6].

Dotarłszy do węzła chłonnego, komórka DC z wyrażonym na powierzchni antygenem (obcym białkiem) umieszczonym w MHC “pokazuje” go limfocytom Th (Rycina 8). Te, po rozpoznaniu własnej komórki (MHC klasy II !) i równocześnie obcego białka, ulegają aktywacji i wydają szereg rozkazów (np. w postaci cytokin), które są adresowane do odpowiednich komórek organizmu w celu ich zaangażowania do walki z drobnoustrojem. I to jest niesamowite w aktywacji limfocytów Th – one muszą rozpoznać, że to NASZA komórka przynosi informację o OBCYM białku. Teraz do walki włączane są limfocyty B (produkują przeciwciała), neutrofile, makrofagi, limfocyty T cytotoksyczne (Tc), komórki śródbłonka naczyń. Na koniec pozostają komórki pamięci, aby przy ponownym zakażeniu tym samym drobnoustrojem znacząco skrócić przekaz informacji i natychmiast odpowiadać. To powoduje, że tzw. wtórna odpowiedź na dany patogen przebiega szybciej, jest silniejsza i pozostawia po sobie jeszcze mocniejszą pamięć (taki jest właśnie cel działania szczepionek).

Rycina 8. Komórka DC (ta pofałdowana) prezentuje limfocytowi TH (z lewej) pochłonięte obce białko. Na insercie (góra) widać szczegóły tego połączenia komórek [7].

No dobrze, a co z cząsteczkami MHC klasy I, które są obecne na praktycznie wszystkich komórkach? Do czego one są potrzebne? MHC klasy I pełnią podwójną rolę:

  1. Służą do wylegitymowania się przed komórkami immunologicznymi sprawującymi nadzór – jestem swoja lub obca. Jeśli jest to prawidłowa komórka własna – po wylegitymowaniu, np. przez komórki NK (natural killer), nic się nie dzieje. Inny dowód osobisty (inne MHC) prowadzi do zniszczenia intruza. I tak się dzieje, np. przy przeszczepach od obcego dawcy.
  2. Mogą pokazywać, jakie białka są w komórce – swoje lub obce (wynoszone właśnie w tych “dłoniach”). W tym pierwszym przypadku nie ma żadnej reakcji ze strony układu odpornościowego. Natomiast jeśli komórka pokazuje tą drogą, np. białka wirusowe, to zostaje zidentyfikowana jako niebezpieczna dla organizmu i zniszczona przez limfocyty T cytotoksyczne – dla dobra ogółu.

Na poniższym filmie widzimy podsumowanie powyższych wiadomości. Makrofag, jako klasyczna komórka prezentująca antygen, po pochłonięciu bakterii i po umieszczeniu jej fragmentów w cząsteczce MHC klasy II pokazuje je limfocytowi T pomocniczemu, który inicjuje dalsze reakcje obronne. Widzimy też inną (jakąkolwiek) komórkę organizmu zakażoną wirusem. Ona pokazuje jego białka umieszczone w rowku MHC klasy I limfocytom T cytotoksycznym. Te, po rozpoznaniu, że to własna komórka została zakażona bez namysłu ją likwidują. Widzimy też, w jaki sposób komórki “komunikują” się ze sobą – wydzielają małe białka zwanych cytokinami. To tak, jak wysłanie maila od nadawcy do adresata. Adresat reaguje w adekwatny sposób.

Video – przetwarzanie pochłoniętego patogenu i jego prezentacja w cząsteczkach MHC. https://www.youtube.com/watch?v=Bgd1qxQ0Dh4&ab_channel=ComunidadGalena

Niekiedy prawidłowe komórki ulegają zmianom (transformacji), które ostatecznie prowadzą do jej przekształcenia się w komórkę nowotworową. Na tym etapie znacznie się już różnią od komórek prawidłowych i mogą posiadać charakterystyczne tylko dla siebie białka. Te białka także mogą być wyniesione na powierzchnię przez MHC klasy I (bo taka jest ich rola) i tym samym rozpoznane już jako obce przez limfocyty T cytotoksyczne – tak zmieniona komórka jest wówczas atakowana i ginie.

Dlatego komórki nowotworowe opracowały sprytne rozwiązanie, które miałoby je chronić przed takim rozpoznaniem i śmiercią – hamują produkcję dowodów osobistych (MHC klasy I). Czy w takim razie możemy czuć się bezbronni? Nie. W naszym arsenale odpornościowym znajdują się tzw. naturalni zabójcy – komórki NK (natural killers). One zajmują się sprawdzaniem, czy komórki organizmu na pewno mogą się wylegitymować. Jeśli tak – nie wkraczają do akcji. Jeśli nie (jak w przypadku komórek nowotworowych) – zabijają je. Świetnie to widać na poniższym filmie – małe komórki NK rozprawiają się ze znacznie większą komórką nowotworową (zieloną).

Video – małe limfocyty NK (natural killer) atakujące znacznie większą komórkę nowotworową (z sukcesem). https://www.youtube.com/watch?v=QCP6zESrpPo&ab_channel=StanfordOtolaryngology%E2%80%94Head%26NeckSurgery

Źródła

  1. https://www.immunopaedia.org.za/immunology/basics/4-mhc-antigen-presentation/
  2. https://fineartamerica.com/featured/sem-of-a-macrophage-cell-moving-over-a-surface-nibsc.html
  3. https://journals.plos.org/plospathogens/article/info:doi/10.1371/journal.ppat.0030013
  4. https://journals.asm.org/doi/10.1128/CMR.00034-18
  5. https://www.mdpi.com/1422-0067/22/15/8044
  6. Peter Parham, The Immune System, Chapter 3, Garland Science Publishimg 2005. http://contents.kocw.or.kr/document/region/2010/02/02/02_02_04_immune.pdf
  7. https://www.drugtargetreview.com/news/60456/high-throughput-protocol-for-producing-tetramer-assay-probes-used-to-investigate-covid-19/
  8. „Towards a systems understanding of MHC class I and MHC class II antigen presentation”, Nature 2011, https://www.nature.com/articles/nri3084
  9. „Cancer Immune evasion through loss of MHC class I antygen presentation”, Frontiers in Immunology 2021, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.636568/full
  10. „Major Histocompatibility Complex (MHC) Class I and MHC Class II Proteins: Conformational Plasticity in Antigen Presentation”, Frontiers in Immunology 2017, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2017.00292/full

Czy odporność sterylizująca jest w ogóle możliwa?

Osiągnięcie całkowitej ochrony przed infekcjami od dawna było “świętym Graalem” szczepień. A ta historia rozpoczyna się od przybycia w roku 1846 duńskiego medyka Petera Panuma na Wyspy Owcze, w celu zbadania epidemii odry. Wszyscy z wyjątkiem najstarszych mieszkańców byli chorzy. Ci najstarsi przebyli odrę 65 lat wcześniej, a teraz nie mieli najmniejszych objawów. Panum prawdopodobnie nie zdawał sobie wtedy z tego sprawy, ale jego obserwacje pomogły w urzeczywistnieniu obietnicy doskonałej odporności, ochrony tak wszechstronnej i absolutnej, że mogła ona powstrzymać odrę na całe życie.

Peter Panum (Medicinsk Museion, Copenhagen) [1]
Peter Panum (Medicinsk Museion, Copenhagen) [1]

Odra jest choroba wirusową o ostrym przebiegu. Pojawia się wysoka gorączka, kaszel, charakterystyczna plamkowo-grudkowa wysypka. To bardzo poważna infekcja grożąca takimi powikłaniami jak poinfekcyjne zapalenie mózgu, podostre stwardniające zapalenie mózgu, zapalenie ucha środkowego, oskrzeli, olbrzymiokomórkowe zapalenie płuc. A co ważne, wirus odry na wiele miesięcy osłabia odpowiedź komórkową, co w następstwie zwiększa ryzyko infekcji bakteryjnych, a nawet rozwoju nowotworu.

Zatwierdzona w latach 60. szczepionka przeciwko odrze tłumiła nie tylko objawy choroby, ale jak wówczas uważano, hamowała także możliwość namnażania się wirusa w organizmie, czyli możliwość dalszego zakażania. Zjawisko to znane jest jako odporność sterylizująca. Dlaczego odporność sterylizująca nazywana jest “świętym Graalem”? Bo oznacza brak choroby, brak śmierci i brak transmisji, absolutną trójcę odporności. Szczepionka przeciwko odrze wciąż jest pod tym względem traktowana jako wzór. Czy słusznie?

Opowieść o odporności sterylizującej rozpoczyna się tak: patogen próbuje przeniknąć do organizmu, a znajdujące się we wrotach zakażenia przeciwciała (dzięki szczepieniom lub wcześniejszej infekcji) natychmiast go wyłapują i neutralizują. Dzieje się to tak szybko, że drobnoustrój nie zdąży się nawet rozmnożyć. Nie pojawiają się żadne objawy, a większość komórek odpornościowych organizmu nigdy się nie angażuje, To wygląda trochę jak intruz odbijający się od elektrycznego ogrodzenia, co jest na tyle skuteczne, że strażnicy nie muszą reagować.  

Czy rzeczywiście szczepionka odrowa daje taką całkowitą odporność? Niestety nie. To, że dotąd tak twierdzono wynikało z braku narzędzi metodycznych – zaszczepiony nie chorował, zapewne więc też nie zakażał. Tymczasem, zakażenie się wirusem odry po szczepieniu, choć wciąż rzadkie, to jak najbardziej jest obserwowane. I chociaż naukowcy dążą do projektowania najlepszych szczepionek, to w miarę ulepszania diagnostyki coraz bardziej widoczne jest, że osiągnięcie odporności sterylizującej jest poza ich zasięgiem.

Ale żeby było jasne, w niektórych odosobnionych przypadkach odporność sterylizująca jest możliwa – na przykład, gdy tylko kilka cząstek wirusa wpadnie komuś do nosa, gdzie natychmiast zostają zaatakowane przez obecne tam przeciwciała lub komórki wrodzonego układu odpornościowego, które zawsze są gotowe do walki z intruzem (dlatego maseczki w dobie pandemii wirusem oddechowym są pożądane). Po wysokim narażeniu na wirusy może to nie być już możliwe. Dlatego dla każdego patogenu istnieje próg, poniżej którego infekcja staje się chorobą objawową – wszystko, co musi zrobić układ odpornościowy, to utrzymać wirusa powyżej tej linii, aby zapewnić właścicielowi bezpieczeństwo. Nie jest więc niespodzianką ani wadą, że szczepionki (w tym przeciw Covid-19) nie do końca sobie z tym radzą.

A zatem, najlepsze na co wszyscy możemy liczyć, to odporność funkcjonalna (chroniąca przed chorobą), bardziej przypominająca środek osłabiający ogień niż zapora ogniowa, która utrzyma patogen na dystans. I tu szczepionki się świetnie sprawdzają. Czy zawsze? Generalnie tak, chociaż mogą pojawić się wyjątki. Odpowiedź na szczepionkę zależy bowiem od wielu czynników; rodzaj patogenu, wiek i płeć danej osoby (kobiety odpowiadają na ogół lepiej), sprawność układu immunologicznego, dodatkowe choroby przewlekłe. Dlatego zdarzają się przypadki, że pomimo zaszczepienia rozwijają się objawy kliniczne, a nawet może dojść do zgonu. Z tego powodu traktujmy szczepienia jako sposób na unikanie chorób i ich komplikacji, a nie jak “świętego Graala”.

Źródła:

  1. Christian Graugaard, Bibliotek for Læger „Det var først hen mod slutningen af hans liv, at verden begyndte at få øjnene op for hans enestående talent” 2022 (zdjęcie Petera Panuma).
  2. Ilka Wahl „Sterilizing immunity: Understanding COVID-19”, Immunity 2022, 55(12): 2231–2235.
  3. Michael B.A. Oldstone „Wirusy, plagi i dzieje ludzkości” Prószyński i S-ka, 2022.
  4. Katherine Wu „We’re Asking the Impossible of Vaccines”, The Atlantic 2021.