Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 2

05/05/202505/05/2025 Piotr RieskeLeave a comment

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Jak szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym są otrzymywane/produkowane i jak działają?

Do syntezy białek szczepionki wykorzystuje się głównie komórki drożdży lub owadów. Są to metody dość często stosowane przez biotechnologów. Posługują się nimi np. do otrzymywania bardzo popularnych ostatnio leków odchudzających (zmniejszających łaknienie) czy nawet produkcji insuliny dla chorych na cukrzycę, głównie typu pierwszego. Takie preparaty są stosowane masowo, codziennie, i nikt nie tworzy z tego powodu teorii spiskowych, jak to ma miejsce w przypadku szczepionek.

Aby rozpocząć produkcję szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym ( w tekście użyto czasem skrótu przeciw HPV), do genomu tych organizmów wprowadza się transgeny* kodujące białka L1 i L2 kapsydu wirusa. Następnie przeprowadza się kolejny etap produkcji zmierzający do formulacji (nadawania produktowi formy, w której jest podawany). Białka L1 i L2 mają zdolność do samoskładania się w struktury sferyczne/kuliste. Nazywa się je partykułami wirionopodobnymi lub wirusopodobnymi (ang. viral like particles VLP). W ten sposób powstaje coś, co przypomina zewnętrzną część wirionu. Białka te zostaną oczyszczone bardzo dokładnie dzięki technikom chromatograficznym i filtracjom. W dużym skrócie przykładowa preparatyka: przygotowanie podłoża i inokulum, namnażanie komórek (insektów) w bioreaktorze, klarowanie, redukcja obciążenia biologicznego, ultrafiltracja/diafiltracja, chromatografia oczyszczająca, inaktywacja bakulowirusa lub denaturacja, fałdowanie L1 i L2, chromatografia oczyszczająca, ponowna ultrafiltracja/diafiltracja, filtracja sterylna lub filtracja końcowa. Metody takie pozwalają na tworzenie produktów o dużej czystości.

Tak otrzymane struktury przypominające kapsyd wirionu są wprowadzane w czasie szczepienia do organizmu, a następnie pobierane przez makrofagi i komórki dendrytyczne. Makrofagi i komórki dendrytyczne umożliwiają przygotowanie odpowiedzi (obrony) swoistej przeciw HPV. Oprócz białek stosuje się adiuwanty związków glinu w niewielkich stężeniach. Glin i jego związki występują powszechnie w przyrodzie i jesteśmy przystosowani do życia w takim środowisku. Związki glinu wzmacniają działanie tej szczepionki.

Komórki takie jak makrofagi prezentują potem elementy wirusa limfocytom T i pośrednio B. Dzięki temu odpowiednie klony tych komórek ulegają namnożeniu i przechodzą „szkolenie”. Efekty tego „szkolenia” mogą potem wykorzystać do eliminacji wirusa. Aktywacji ulegają również odpowiednie klony limfocytów B wytwarzających przeciwciała przeciw epitopom (fragmentom antygenów) białek L1 i L2 HPV. Jest to ważne, ponieważ mogą one neutralizować wiriony (partykuły zakaźne wirusa), kiedy te próbują zakażać komórki. Szczepionka prowadzi również do powstania limfocytów T, które niszczą zakażone komórki.

Ogólnie szczepienia są bezpieczne, a te szczepionki nie stwarzają takiego ryzyka jak szczepionki żywe. Te ostatnie stanowią rzadko zagrożenie dla osób z dużymi niedoborami odporności. U takich osób powinno podchodzić się do szczepień szczepionkami żywymi z bardzo dużą ostrożnością. Szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym to szczepionki antygenowe (białkowe). Groźne odczyny poszczepienne występują bardzo rzadko. Tych niestety nigdy nie uda się całkowicie uniknąć. Mogą one wynikać np. z nadreaktywności układu odpornościowego u bardzo nielicznych osób.

Przez walentność szczepionki przeciw HPV rozumie się to, przeciw ilu odmianom (typom) HPV została ona zoptymalizowana. Typy wirusów HPV różnią się nieco białkami L1 i L2. Występują też elementy wspólne między nimi. Jest to o tyle ważne, że kiedy pojawiają się nowe szczepy, nie zanika całkowicie ochrona przed nimi po szczepieniu. Jednak nasze układy odpornościowe bardzo się różnią i nie każda osoba wytwarza odporność krzyżową przeciw różnym typom HPV.

Szczepionki te mogą być łatwo poprawiane dzięki zastosowanej technologii konstrukcyjnej i produkcyjnej. Do komórek owadów wprowadzać można transgeny* różnych typów HPV. W ten sposób powstają „sfery” przypominające kapsydy różnych typów tego wirusa. Na szczęście między L1 i L2 różnych typów wirusów występują podobieństwa. W konsekwencji szczególnie odpowiedź limfocytów T eliminujących komórki zakażone może być krzyżowa – przeciw różnym typom HPV. Nie jest to jednak dla wakcynologów powód, żeby spoczywać na laurach i nie poprawiać szczepionek. Powstają już szczepionki przeciw kilkunastu typom HPV. Wirus jest „pomysłowy”. Ale coraz trudniej mu unikać odpowiedzi krzyżowej wobec różnych typów. Jego kapsyd nie może mieć dowolnych zmian, aby zachować zakaźność. Nie jest wykluczone, że powstaną szczepionki nowej generacji oparte o inne, niż opisane tu technologie.

*Formalnie nie transgeny, tylko tzw. otwarte ramki odczytu kodujące te białka; w przypadku wirusów trudno mówić o genach sensu stricto.

Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP-y) w kontekście przewidywanych korzyści wynikających ze szczepień przeciw rakom HPV-zależnym

Niestety nie ma całkowicie bezpiecznych procedur medycznych. Niektóre metody usuwania zmian przedrakowych spowodowanych przez HPV prowadzą u około 1% osób poddanych zabiegom – do pewnych komplikacji, takich jak np. stenoza szyjki macicy. Nie jest to olbrzymi problem zdrowotny i nie powinno to absolutnie zniechęcać do profilaktyki, ale z punktu widzenia szczepień profilaktycznych takie powikłanie byłoby istotnym „NOP-em”. Nie można liczyć na procedury pozbawione ryzyka, komplikacji zupełnie nieporównywalnych jednak z konsekwencjami samego raka. W czasie badań cytologicznych pojawiają się niestety błędy. Połączenie różnych badań pozwala zmniejszyć ich prawdopodobieństwo. Jeśli więc jest to możliwe, zaleca się korzystanie zarówno ze szczepień, jak i badań profilaktycznych.

Warto podkreślić, że istnieje różnica między czymś, co jest podejrzeniem niepożądanego odczynu poszczepiennego, a czymś, co nim jest faktycznie. Są również NOP-y, w przypadku których trudno winić firmy odpowiedzialne za sprzedaż szczepionek czy regulatorów dopuszczających je do obrotu.

Przykładowo, wśród NOP-ów po szczepieniu przeciw HPV występują reakcje lękowe. Reakcje lękowe są trudne do uniknięcia, ale mimo to słusznie są nazywane NOP-ami. Jest to w dużej mierze reakcja na szczepienie, a przynajmniej procedurę z nim związaną. Sam widok igły wbijanej w ciało jest dla wielu ludzi czymś przykrym. Ruchy antyszczepionkowe na pewno do takich sytuacji się przyczyniają. W trakcie badań klinicznych szczepionek reakcje lękowe, bóle głowy czy nawet gorączka zgłaszane są również wśród osób, które otrzymują placebo (jest to czasem sól fizjologiczna, niekiedy adiuwant).

O ile ból w miejscu ukłucia jest czymś naturalnym, to zgłaszanie gorączki z powodu otrzymania placebo świadczy o dużym stresie u takich osób lub koincydencji innego zjawiska powodującego taki stan. Nie da się tego jednak zawsze wytłumaczyć koincydencją, ponieważ chociażby w badaniu jednej ze szczepionek przeciw COVID-19 gorączkę w grupie placebo (ci badani otrzymali zastrzyk z soli fizjologicznej) zgłoszono niewiele rzadziej niż w grupie, która otrzymała szczepionkę.

Ocenia się, że w przypadku szczepionek przeciw HPV NOP-y, które wymagały pomocy medycznej, występują z częstością kilkunastu na 100 tysięcy podań. Z tym, że częstość NOP-ów spowodowanych przez szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym maleje. Od 2008 do 2018 liczba w ogóle zgłaszanych niepożądanych reakcji poszczepiennych na 100 000 zmalała z ok. 100 do kilku–kilkunastu w zależności od grupy wiekowej.

Występowały anafilaksje, wspomniane reakcje lękowe, pojawiał się rumień w okolicy wkłucia.

Nie potwierdzono związków szczepień z niektórymi chorobami/zespołami autoimmunologicznymi: zespołem Guillain-Barre, stwardnieniem rozsianym, bezpłodnością, stwardnieniem zanikowym bocznym, zapaleniem nerwu i rdzenia wzrokowego, zapaleniem trzustki i wielu innymi. Jest to jednak nadal bardzo uważnie monitorowane.

Zgłoszone podejrzenie NOP, czy nawet rejestracja NOP (w Polsce) nie musi oznaczać, że problem spowodowało szczepienie. W przypadku rumienia czy reakcji anafilaktycznej sprawa jest dość oczywista. Natomiast problemy odległe, takie jak jest zespół Guillain-Barre czy stwardnienie rozsiane, występują w populacji osób nieszczepionych. Dlatego nie można traktować każdego przypadku wystąpienia takiej sytuacji jako spowodowanego szczepieniem.

Wymagane jest nie tylko wykrycie takich przypadków w populacji osób zaszczepionych, ale wykrycie ich z większą częstością niż w populacji ogólnej. Jednocześnie jednak wszystkie takie przypadki są brane pod uwagę i analizowane. Zapewne dokładne wyjaśnienie etiologii takich chorób będzie stanowiło ważny krok w wyjaśnieniu, jaka jest ich przyczyna, a wtedy – czy jest to konsekwencja szczepienia, czy przypadek niezależny od szczepienia. Szczepienia nie są i nie mogą być neutralne dla organizmu.

Wypada tu także przypomnieć, że w czasie badań klinicznych jednej ze szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym, w grupie placebo (osoby, które nie otrzymały szczepionki) dochodziło do zdarzeń, których nie można wiązać ze szczepieniem częściej niż w grupie badanej. Były to np. przypadki przedawkowania narkotyków czy śmierć w wyniku postrzału. Pokazuje to, że nie można w sposób bezkrytyczny oceniać bezpieczeństwa szczepień tylko dlatego, że jakieś zdarzenie częściej miało miejsce w jakiejś grupie osób objętych badaniem klinicznym.

W ten sposób można by, posługując się retoryką antyszczepionkowców, twierdzić, że to szczepienie chroni przed postrzałem czy przedawkowaniem z powodu narkotyków, bo takich sytuacji było mniej w grupie kontrolnej (placebo) w czasie badań jednej ze szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym. Nikt poważny nie wyciąga jednak z tego wniosku, że szczepienia chronią przed śmiercią w wyniku postrzału. Natomiast ruchy antyszczepionkowe wykorzystują perfidnie każdą sytuację, kiedy w badaniach klinicznych wykryto jakieś zjawisko częściej po szczepieniu niż w grupie placebo (ale nie częściej niż w populacji ogólnej), i chcą obwiniać szczepienia.

Tymczasem nie zawsze w czasie badań klinicznych dochodzi do pewnych zdarzeń tak często, jak w populacji ogólnej. Wynika to np. z faktu, że pewne choroby występują zbyt rzadko, by można było je zaobserwować z taką samą częstością w badaniach klinicznych jak w populacji ogólnej. Nie można więc każdej różnicy między grupą badaną a placebo traktować jako związek przyczynowo-skutkowy. Po zakończeniu badań klinicznych przez wiele lat monitoruje się więc nadal wpływ szczepień populacyjnie. Oczywiście po udowodnieniu, że szczepienie spowodowało uszczerbek na zdrowiu, powinno być wypłacane odszkodowanie.

Problem NOP-ów należy postrzegać w kontekście tego, do jakiej ochrony szczepienia się przyczyniają. W Polsce na raka szyjki macicy zapada rocznie około 3500 kobiet. Oznaczać to może, że w ciągu 20 lat w Polsce zachoruje ponad 70 tysięcy kobiet, a około 35 tysięcy umrze, jeśli nie nastąpi jakaś olbrzymia pozytywna zmiana w terapii i/lub diagnostyce. Kolejne 40 000 raków HPV-zależnych może wystąpić u mężczyzn i kobiet, i te również doprowadzą do tysięcy śmierci. Jak wspomniano powyżej, podejście diagnostyczne może się zmienić na trwałe, ale nie jest jasne, jakie będą tego konsekwencje.

Odpowiednie działania mogą zapobiec części tych zachorowań i śmierci. Z jednej strony progres w terapii w ciągu poprzednich 20 lat był ogromny. Z drugiej strony program prezydenta Nixona pokonania raka w ciągu kilku lat – ogłoszony 50 lat temu – okazał się być mrzonką. Od teraz licząc, za 30-40 lat w Polsce połączenie diagnostyki, terapii, obecnych i udoskonalonych szczepień może zapobiec nawet 90% zachorowań i śmierci z powodu raków HPV-zależnych. Na świecie działania takie mogą zapobiec ok. 45 milionom śmierci z powodu samego raka szyjki macicy do końca XXI wieku. Jeśli zaszczepionych zostanie w ciągu kolejnych lat 20 milionów polskich dzieci, kiedy będą w wieku pomiędzy 11, a 14 rokiem życia to NOP-y, które będą wymagały ewidentnej pomocy medycznej i naprawdę wynikające ze szczepienia, wystąpiłyby wtedy u kilkuset osób przez 20 lat.

Zakładając nawet w tym przypadku, że taka częstość NOP-ów zostanie potwierdzona jako wynikająca ze szczepień, to widać możliwość zapobieżenia około 60 tysiącom raków szyjki macicy i kolejnych kilkudziesięciu tysiącom innych HPV-zależnych raków w Polsce (szacunkowo około 100 tysięcy dzięki 20-30 letnim szczepieniom), przy kilkuset bardzo groźnych NOP-ach. NOP-y będą zdecydowanie mniej groźne niż raki HPV-zależne. Instytucje regulatorowe zgadzają się na taką relację korzyści do szkód. Nie ma w tym przypadku na tę chwilę innej możliwości szacowania zysków zdrowotnych do takich strat niż przez tego typu modelowania. W szacowaniu tym nie daje się obecnie przewidzieć, czy nie pojawi się jakaś lepsza terapia albo metoda wczesnej diagnostyki.

W Japonii od 2013 roku do 2022 roku nie wspierano w sposób zdecydowany programu szczepień. Wynikało to z dezinformacji na temat NOP-ów. Japońscy specjaliści od zdrowia publicznego uważają ten czas za stracony. Analizy opublikowane w czasopiśmie Lancet wskazują, że zaniechania te przyczyniły się do około 20000 przypadków raka szyjki macicy. Nie ma danych na temat tego, jakiej liczbie przypadków innych raków HPV-zależnych nie zapobieżono z powodu dezinformacji. Na całym świecie już w tej chwili szczepienia zapobiegają tysiącom raków HPV-zależnych. Na razie są to i tak liczby stosunkowo niewielkie ponieważ minęło około 20 lat od rozpoczęcia szczepień, a osoby młodsze rzadziej chorują na takie nowotwory złośliwe.

Szczepienia nie są jedyną metodą profilaktyki zapobiegającej rakom HPV-zależnym. Osoby zaszczepione nadal powinny korzystać z innych możliwości profilaktycznych.

Dlaczego szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym są skuteczniejsze, jeśli zostaną wykonane do 14 roku życia?

Badania z ostatnich 20 lat dowodzą, że największą skuteczność obserwuje się, jeśli szczepienia przeciw HPV, wykonuje się przed 14 rokiem życia. Zapewne znaczenie ma to, że szczepienie daje lepsze efekty zanim doszło do zakażenia. Wiadomo jednak również, że niekiedy szczepienie w młodszym wieku zwiększa skuteczność. Układ odpornościowy tworzy wtedy silniejszą i sprawniejszą odpowiedź. Grasica, która jest „szkołą” układu odpornościowego, zaczyna zanikać już od drugiego roku życia. Okres pokwitania przyspiesza ten proces. Przykładem klasycznym, który obrazuje wpływ wieku na skuteczność szczepienia, jest gruźlica. Zaszczepione przeciw gruźlicy dzieci mają o wiele lepszą (szerszą) ochronę niż zaszczepieni dorośli. Nikt nie ukrywa, że jeszcze wszystkiego nie wiemy o biologii nowotworów HPV-zależnych i działaniu układu odpornościowego. Ale wiadomo, że nie powinno się czekać następne 15 lat, żeby stwierdzić sensowność tych szczepień.

Na pewno będzie analizowane, czy nie powinno się – ujmując to kolokwialnie – doszczepiać, jeśli odporność pozwalająca szybko zwalczać infekcje HPV wygasa np. po 15 latach. Oznaczałoby to ryzyko przesunięcia spłaszczonego (mniej chorych wśród zaszczepionych) szczytu zachorowań z wieku ok. 55 na np. 70 rok życia, jeśli chodzi o raka szyjki macicy. Biorąc pod uwagę, że 50% Polek z rakiem szyjki macicy umiera, wydłużeniem im życia nawet o 15 lat dzięki szczepieniom, byłoby bezcenne. Zjawiska takie będą analizowane. Obecnie dostępne dane podważają taki scenariusz. Przykładowo badania z Lancet Oncology (badanie PATRICIA) wykazało utrzymywanie się wysokiego stężenia przeciwciał przeciwko HPV-16/18, przez co najmniej 10–12 lat, a modelowanie sugeruje ochronę nawet przez 50 lat.

Nowy szczyt zachorowań byłby bardzo spłaszczony (niższy), ale to nie znaczy, że taka pesymistyczna możliwość – chociaż mało prawdopodobna – jest lekceważona. Szczyt zachorowań byłby spłaszczony chociażby dlatego, że część osób zakażonych w czasie założonych tu pesymistycznie 15 lat ochronnych od szczepienia powinno zwalczyć łatwiej infekcję (powinno się jej mimo to unikać) i wytworzyć silniejszą odpowiedź na dłuższy czas. Wirus (wiriony) to nie tylko białka L1 i L2 użyte w szczepionce.

Odpowiedź immunologiczna po zakażeniu dotyczy wielu białek wirusa i jest to odpowiedź zarówno oparta na przeciwciałach, jak i limfocytach T. Skuteczna odpowiedź limfocytów T po zakażeniu dotyczy także białek znajdujących się wewnątrz kapsydu, których szczepionka nie zawiera. Jest ich wiele, a inne typy tego wirusa nie mogą się różnić pod każdym względem. Nie powinno być to oczywiście traktowane jako zachęta do zakażania się w czasie posiadania ochrony poszczepiennej. Wręcz przeciwnie. Posiadanie jednego wiernego partnera/partnerki i wierność jemu/jej jest bardzo skuteczną metodą zapobiegania tym rakom.

Chociaż, jak podkreślono, zakażenia np. w toalecie czy po używaniu cudzego ręcznika mogą się zdarzyć. Nawet jeśli ochrona poszczepienna jest przejściowa i kilkunastoletnia (aktualne dane sugerują dłuższą), to liczba raków wśród zaszczepionych spadnie również dlatego, że część z zaszczepionych ustabilizuje w czasie posiadania odporności swoje relacje intymne. Może się oczywiście zdarzyć, że ze względu na zmiany społeczne całkowita liczba zachorowań będzie rosła, bo zwiększy się odsetek zakażonych wśród niezaszczepionych, jeśli ich grupa pozostanie bardzo liczna. Gdyby nawet nie doszło do doszczepienia, czy zakażania w czasie ochronnym, a skrajnie pesymistyczne i nieprawdopodobne scenariusze sprawdziłyby się, to przesunięcie spłaszczonego szczytu zachorowań na późniejszy wiek byłoby nadal sukcesem. Oznaczałoby to wydłużenie życie tysiącom osób w Polsce o wiele lat.

Względnie poprawnym markerem stanu odporności jest miano przeciwciał przeciw białkom HPV we krwi. Przeprowadzanie tego typu badań, do oceniania odporności nie jest jednak popularne i wątpliwe, aby takim się stało. Jest też mało prawdopodobne, aby udało się wykonywać takie testy rutynowo po to, by stwierdzić przeciw ilu odmianom HPV istnieje odpowiedź. Istnieją epitopy wspólne dla różnych typów wirusa i naukowo byłoby ciekawe stwierdzić, jaki odsetek zaszczepionych jest chroniony w ten sposób. Przypomnieć tu jeszcze wypada, że ważna jest też odpowiedź komórkowa cytotoksyczna, a nie tylko humoralna (przeciwciała). Dla badania odporności cytotoksycznej testy są bardzo drogie.

Profilaktyka inna niż szczepienia

U tych kobiet, u których nie doszło do eliminacji zakażenia HPV, obserwować można kolejne stany przedrakowe raka szyjki macicy. CIN-1 cofa się spontanicznie w większości przypadków, ale CIN-3 już tylko w około 50%. Ginekolog ma prawo mimo to podjąć razem z pacjentką decyzję o usunięciu CIN-1. Jak wspomniano, nie ma interwencji całkowicie pozbawionych ryzyka, ale korzyści także tutaj przewyższają ryzyka zdrowotne. Łatwiej to robić w przypadku tych zmian przedrakowych, bo można pobierać komórki do badań cytologicznych z szyjki macicy. Jeśli lekarzowi uda się zaobserwować taką zmianę u kobiety, wtedy może ją usunąć. Pomaga tu również fakt, że stanów przedrakowych raka szyjki macicy wyróżnić można co najmniej trzy. Nawet wychwycenie zmiany na trzecim etapie pozwala uniknąć dramatów.

Coraz częściej poza badaniami cytologicznymi pomocne są również badania technikami biologii molekularnej, takimi jak PCR. Nowe wytyczne diagnostyczne mogą kłaść większy nacisk na ich zastosowanie w diagnostyce np. zmian przedrakowych. Istnienie tego typu procedur ułatwić ma też samobadanie. Określenie samobadanie jest często pewnym uproszczeniem, ponieważ nikt nie wymaga od kobiety wykonania samodzielnie testu PCR. Dlatego czasem używa się określenia samopobranie. Wtedy chodzi oczywiście o pobranie materiału. Pojawiają się już też pierwsze testy antygenowe. Nie chodzi tu o testy ELISA, ale testy kasetkowe i tu już można mówić o samobadaniu.

Testy takie stosuje się coraz częściej, by wykrywać wirusy takie jak grypy czy SARS-CoV-2. Ich czułości diagnostyczna i analityczna siłą rzeczy są niższe niż PCR. Kobiety niechętnie chodzą do ginekologów. Podejście zachęcające do zmiany pierwotnych wizyt u ginekologa na wstępne samobadanie, po którym dopiero może dojść do spotkania z ginekologiem zdaniem niektórych może zbyt często doprowadzić do błędów. Zwracają oni uwagę, że kilka procent raków szyjki macicy jest HPV-niezależnych, a ginekolog może je wykryć w czasie wizyty, na wczesnym etapie. Zaawansowane nowotwory, które rozwinęły się w wyniku infekcji nie muszą być HPV pozytywne (wyjaśniono w części 1). Obrońcy „samobadania” twierdzą natomiast, że jeśli dzięki temu, badania molekularne będą wykonywane przez kobiety częściej (masowo), to ostatecznie wykrywalność zmian przedrakowych powinna wzrosnąć. Jednocześnie powinno się dbać u uświadamianie, że pozytywny test nie oznacza zazwyczaj, że ktoś ma raka.

Testy PCR wykazują o wiele większą czułość diagnostyczną i analityczną niż badania cytologiczne. W przypadku PCR łatwiej też określić typ HPV. Natomiast testy molekularne, nie pozwalają szybko ustalić, czy u pacjentki występuje CIN1, CIN2 czy CIN3 (ang. cervical intraepithelial neoplasia). Klasyfikacja CIN jest klasyfikacją histologiczną, w badaniach cytologicznych wykorzystywana jest np. klasyfikacja Bethesda (przykładowe skrótów od nazw zmian ASC-H LGSIL, HSIL). Klasyfikacja CIN jest natomiast częściej stosowana, by ustalić skuteczność szczepień. Po pozytywnym teście PCR (antygenowym) powinno się wykonać więc badania cytologiczne, a potem ewentualnie histologiczne, chyba że ginekolog natychmiast uzna histologiczne za konieczne. Otrzymanie pozytywnego wyniku PCR, czy antygenowego ma zadziałać jako bodziec zachęcający do udania się do ginekologa.

Zestawy do samodzielnego pobierania materiału zaczynają się pojawiać również dla mężczyzn. Jednak ze względu na olbrzymią różnicę między zrozumieniem/poznaniem rozwoju raka szyjki macicy, a innych raków HPV-zależnych ich rola będzie stopniowo poznawana. Biologia molekularna może wkrótce przyjść tu z większą pomocą, ale wymaga to jeszcze lat pracy, aby poziom tych badań był podobny do poziomu badań wykonywanych dla raków szyjki macicy i zmian przedrakowych w tej lokalizacji.

O ile więc dla HPV-zależnego raka szyjki macicy istnieje dobra rutynowa profilaktyka, to dla raków typowych dla mężczyzn i wspólnych dla kobiet i mężczyzn dopiero jest ona standaryzowana i projektowana.

Wizyta u ginekologa zapewnia skuteczniejszą i bardziej profesjonalną metodę badania materiału niż tzw. samobadanie. Samobadanie (samopobranie) może być natomiast powszechniejsze, pozytywny wynik powinien skłonić do wizyty u ginekologia. Bez wątpienia takie podejście wymaga jednak edukacji społecznej, by nie doszło do nieporozumień i wzbudzania nieuzasadnionego lęku. Możliwe, że również dla mężczyzn powstaną skuteczne testy.

Podsumowanie

Wykazano wielokrotnie skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym. Określono ją przede wszystkim poprzez zmniejszenie odsetka przypadków stanów przedrakowych od CIN1 do CIN3, wśród kobiet zaszczepionych, w porównaniu do kobiet niezaszczepionych. Pojawiają się pierwsze badania dowodzące również, że odsetek raków szyjki macicy wśród zaszczepionych jest zdecydowanie niższy niż u niezaszczepionych (te same grupy wiekowe). Można domniemywać, że podobnie będzie z innymi rakami HPV-zależnymi, także tymi występującymi u mężczyzn.

Szczepienia te ograniczają transmisję HPV pod warunkiem zachowania pewnych zasad społecznych.

Niepożądane odczyny poszczepienne występują w przypadku szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym bardzo rzadko. Zebrane dane wskazują, że nie ma związku tych szczepień ze stosunkowo rzadkimi chorobami takimi, jak stwardnienie rozsiane czy zespół Guillaina-Barrégo i innymi analizowanymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym.

Nie oczekuje się, że samymi szczepieniami da się tak bardzo zmniejszyć liczbę zachorowań na raki HPV-zależne, by te przestały być problemem zdrowia publicznego. Według danych z różnych publikacji zależy to od przestrzegania pewnych zasad, szczepień, poprawy diagnostyki i terapii.

Diagnostyka na etapie zmian przedrakowych jest systematycznie poprawiana. Niestety jest ona naprawdę dobrze ukształtowana tylko w przypadku HPV-zależnego raka szyjki macicy. Dla raków HPV-zależnych występujących u mężczyzn, czy dla tych wspólnych dla kobiet i mężczyzn, rozwiązania dopiero powoli się pojawiają.

Terapia w przypadku raków HPV-zależnych jest bardzo trudna i prawie zawsze pozostawia trwały uszczerbek na zdrowiu. Niestety w Polsce, aż 50% raków szyjki macicy prowadzi do śmierci.

W części pierwszej:

Jak HPV przyczynia się do rozwoju niektórych raków i zmian przedrakowych?

Jak dochodzi do przejścia zmian przedrakowych w rakowe?

Szczególnie szczepienia wykonane przed zakażeniem pomagają zapobiec pojawieniu się stanów przedrakowych u wielu zaszczepionych lub przejściu ze stanu przedrakowego w raka.Czy szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym chronią przed zakażeniem?

Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 1 – Eksperyment Myślowy

Wiele ważnych informacji było przekazywanych również na łamach Eksperymentu myślowego dzięki wysiłkom profesor Agnieszki Szuster-Ciesielskiej.

Wirusy brodawczaków ludzkich (HPV) a rak szyjki macicy

Piśmiennictwo:

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/fda-hpv-test-self-collection-health-care-setting

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jssc.200800195

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25562266

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35860379

https://www.nature.com/articles/s41541-024-00914-z

Scientific approaches to defining HPV vaccine-induced protective immunity – PubMed

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10743582

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X23009908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21973261

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206418

https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/117

https://www.nature.com/articles/nrc.2018.13

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294223001028

https://academic.oup.com/jnci/article/116/6/857/7577291?login=false#no-access-message

https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(24)00347-8/fulltext

https://ourworldindata.org/hpv-vaccination-world-can-eliminate-cervical-cancer

https://www.fda.gov/files/vaccines,%20blood%20&%20biologics/published/Package-Insert—Gardasil.pdf

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/74/wr/mm7406a4.htm?s_cid=mm7406a4_w

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32997908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32637895

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29280070

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2930

https://www.bmj.com/content/372/bmj.m4931

https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(20)30010-4/fulltext

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/419

https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/117

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2022.2152256#d1e252

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6518966

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/419

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X18300525

Human papillomavirus (HPV) vaccines: Canadian Immunization Guide – Canada.ca

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr2030640

https://ourworldindata.org/hpv-vaccination-world-can-eliminate-cervical-cancer

https://www.termedia.pl/ginekologia/Wysoka-wartosc-diagnostyczna-samobadania-w-kierunku-HPV-,58799.html

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7255493

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612296

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3303646

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00229-6/fulltext

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X23009908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12444178

https://www.canada.ca/en/public-health/services/publications/healthy-living/canadian-immunization-guide-part-4-active-vaccines/page-9-human-papillomavirus-vaccine.html

https://bmcbiotechnol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12896-015-0152-x

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/hpv-vaccine-prevents-cervical-cancer-sweden-study

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7655971

https://www.bmj.com/content/388/bmj-2023-078140.long https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/fda-hpv-test-self-collection-health-care-setting

Autor (profesor Piotr Rieske) jest biotechnologiem i diagnostą laboratoryjnym (analitykiem medycznym). Przez wiele lat zajmował się diagnostyką medyczną, w tym nowotworów HPV-zależnych. Obecnie opracowuje testy diagnostyczne, głównie do zastosowania w onkologii. Zajmuje się między innymi immunoterapiami onkologicznymi i projektowaniem szczepionek terapeutycznych (a nie profilaktycznych) znajdujących zastosowanie w onkologii. Nie są to szczepienia dotyczące raków HPV-zależnych.

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 1

02/05/202502/05/2025 Piotr RieskeLeave a comment

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Jak HPV przyczynia się do rozwoju niektórych raków i zmian przedrakowych?

HPV przyczynia się od rozwoju kilku rodzajów raków. Najwięcej wiadomo o raku szyjki macicy, bo jest on najczęstszym rakiem HPV-zależnym i możliwe jest w jego przypadku rutynowe badanie stanów przedrakowych. HPV przyczynia się również do raków przełyku, krtani, odbytu, penisa i kilku innych raków. Należy jednak podkreślić, że ujmując problem kolokwialnie, rakiem (nowotworem złośliwym) nie można się zakazić, o czym dalej.

W ramach wstępu warto dodać, że nowotwory dzieli się na łagodne i złośliwe. Złośliwe to np. raki. mięsaki, białaczki, czerniaki. Łagodne to np. mięśniaki czy polipy jelita grubego. Nowotwory łagodne niekiedy pozostają łagodnymi (99% mięśniaków macicy), a niekiedy przechodzą w złośliwe (część polipów gruczolakowych jelita grubego). W przypadku nowotworzenia HPV-zależnego definiuje się jeszcze zmiany przedrakowe. Zmiany przedrakowe mogą, ale nie muszą przeistoczyć się w raka.

Do zakażenia HPV najczęściej dochodzi w czasie kontaktów intymnych. Stosunek płciowy nie jest natomiast niezbędny do zakażenia. Ponadto – rzadko, ale zdarzają się również infekcje niezależne od relacji intymnych. Rak szyjki macicy jest najczęstszym rakiem HPV-zależnym, ale oczywistym jest, że kobiety z reguły zakażają się od mężczyzn. Z tego powodu, jak również z powodu typowo męskich raków HPV-zależnych oraz raków wspólnych dla obydwu płci, szczepienia chłopców są równie ważne jak dziewcząt.

Na szczęście nie każda zakażona osoba będzie miała raka HPV-zależnego. Fakt ten to jednak równocześnie powód, dla którego wiele osób nie korzysta ze szczepień, co zgodnie z aktualną wiedzą medyczną nie jest optymalnym rozwiązaniem.

Nie każdy zakażony HPV zachoruje na raka. HPV ma umiarkowany potencjał onkogenny, a u ludzi w ogóle nie występują tzw. ostro transformujące wirusy onkogenne, czyli wirusy, które potrafią samodzielnie „zamienić prawidłową komórkę (bez mutacji supresorów czy onkogenów) w komórkę nowotworu złośliwego”. Jesteśmy dobrze chronieni przed takimi wirusami. Wirusy takie jak HPV mogą natomiast u ludzi przyczynić się do nowotworów. W dużym skrócie – tory mutacyjne prowadzące do raka u ludzi w porównaniu z np. torami mutacyjnymi u niektórych ptaków (u których występują ostro transformujące wirusy) są bardzo długie. Bardzo długie – to znaczy, że u dorosłych ludzi wymagane jest wiele mutacji – „wiele stacji na torze mutacyjnym”. „Wirusy takie jak HPV mogą doprowadzić więc do tego, że komórka prawidłowa na drodze do rakowej przejdzie kilka pierwszych z wielu potrzebnych stopni (stacji)”.

„Zmienienie komórki prawidłowej w nowotworową”* wymaga nie tylko zakażenia tym wirusem, ale również serii mutacji następujących po zakażeniu. Część z nich związana jest z samą integracją genomu HPV do genomu gospodarza, pomimo że nie jest retrowirusem. Taka seria mutacji i zdarzeń pronowotworowych występujących z reguły w określonej kolejności jest właśnie określana mianem „toru mutacyjnego”.

Dlaczego w ogóle jakiś wirus może przyczynić się do powstania raka? Jest to pochodna jego ewolucyjnej strategii przetrwania. Ten wirus może „zachęcić” komórki do podziałów i w ten sposób zdobywać kolejne komórki, w których może się namnażać. Wiele wirusów po namnożeniu się wewnątrz komórki doprowadza do jej śmierci po to, by dostawać się do następnych komórek. W przypadku HPV zjawisko uśmiercania komórek też występuje, ale molekularne zachęcanie komórek do namnażania jest ważniejsze.

By osiągnąć ten efekt (namnażanie komórek w których się wirus znajduje), HPV posiada białka, które „nakłaniają” niektóre nasze komórki do podziałów. Są to białka hamujące dwa białka zabezpieczające nasze komórki przed niekontrolowanymi podziałami. Te dwa nasze białka to TP53 i Rb. TP53 potrafi również „wymóc” na komórce, w której doszło do zbyt wielu mutacji, a nawet potencjalnie poprzedzających je uszkodzeń DNA, by ta dokonała samobójczej śmierci programowanej. Komórka ta w przenośni poświęca swoje istnienie dla dobra całego organizmu, działając pod wpływem TP53.

HPV swoimi białkami potrafi spowolnić działanie tych dwóch i kilku innych białek zapobiegających przeistoczeniu się komórki prawidłowej w nowotworową. TP53 i Rb uznawane są za najważniejsze.

Dodatkowo nasz układ odpornościowy u wielu osób potrafi rozpoznać zakażone HPV komórki i je eliminować. Układ odpornościowy jest więc raczej bezwzględny. Jeden z elementów jego odpowiedzi obronnej eliminuje komórki, w których wirus się ukrywa i namnaża, a nie samego wirusa. Na szczęście po usunięciu wirusa na drodze eliminacji komórek nasze tkanki mają zdolności regeneracyjne. W tym komórki „pomagają mu altruistycznie”, przyznając się niejako do tego, że są zakażone.

Nie wiemy niestety, dlaczego u niektórych osób do takich eliminacji HPV nie dochodzi dostatecznie szybko, by zapobiec kolejnym etapom nowotworzenia (kancerogenezy), przystankom na torze mutacyjnym.

Jak wspomniano powyżej, u niektórych osób wieloletnia obecność DNA HPV, w komórkach doprowadza do wbudowania się fragmentów genomu wirusa do genomu niektórych komórek nosiciela. Od tej pory infekcja nie jest już niezbędna do kancerogenezy, jeśli wbudują się do genomu te fragmenty DNA HPV, które kodują białka blokujące TP53 i Rb.

*Dosłownie ta sama komórka nigdy nie zmienia się w rakową (nowotworu złośliwego), bo zanim powstanie zmiana nowotworowa, dochodzi do wielu podziałów mitotycznych komórki, która uległa pierwszej mutacji czy infekcji.

Jak dochodzi do przejścia zmian przedrakowych w rakowe?

Jeśli układ odpornościowy nie zwalczy infekcji, wtedy po latach fragmenty genomu HPV integrują się z DNA w zakażonej komórce i sprawa zaczyna się komplikować. Białka Rb i TP53 są blokowane coraz skuteczniej przez białka HPV. Jeśli pojawiają się dodatkowe trwałe zmiany w DNA (mutacje), TP53 nie może skuteczne skłonić komórki do śmierci programowanej. Kolejne mutacje uszkadzają więcej systemów obrony i zabezpieczeń. Komórki, które zawierają fragmenty genomu HPV, stają się coraz agresywniejsze. Wiemy, że do mutacji takich przyczyniają się alkohol i palenie tytoniu, ale również niekorzystne mutagenne zmiany środowiskowe.

Szczepienia stanowią tu więc olbrzymią pomoc. Wzmacniają one układ odpornościowy w walce z HPV i powodują, że osoba zaszczepiona ma o wiele większe szanse na zwalczenie infekcji HPV przez około 10–15 lat od szczepienia (dokładny okres ochrony jest badany, ale na pewno nie jest jednakowy dla wszystkich). Niektóre dane sugerują, że jest to nawet działania dożywotnie. Jeśli w tym czasie dojdzie u osoby zaszczepionej do zakażenia, to istnieje większa szansa, że układ odpornościowy zlikwiduje zmianę przedrakową, bo zlikwiduje infekcję HPV, zanim fragmenty genomu tego wirusa wbudują się w genom komórek szyjki macicy czy innych komórek nabłonkowych. W tekście użyto określenia rak HPV-zależny. Jak widać jest on HPV-zależny w trakcie kancerogenezy, bo kiedy dochodzi do jego powstania, infekcja HPV nie jest konieczna do jego istnienia, ale są przypadki, kiedy trwa nawet wtedy. Generalnie na tym etapie wystarczą jednak wbudowane do genomu niektóre fragmenty DNA tego wirusa. Mianowicie te fragmenty, które kodują białka blokujące TP53 i Rb.

Rycina 1

Początkowe etapy powstania nowotworów HPV-zależnych związane są z infekcjami. Po infekcji u niektórych osób dochodzi do kilku–kilkunastu kolejnych etapów nowotworzenia. Zjawisko to jest najlepiej opisane dla raków szyjki macicy. W przypadku innych nowotworów HPV-zależnych jest więcej znaków zapytania. Wiadomo, że szczepienia mają działania profilaktyczne. Pojawia się coraz więcej argumentów na rzecz terapeutycznego działania tych szczepień, szczególnie w odniesieniu do zmian przedrakowych. Rakiem nie można się zakazić.

Szczególnie szczepienia wykonane przed zakażeniem pomagają zapobiec pojawieniu się stanów przedrakowych u wielu zaszczepionych lub przejściu ze stanu przedrakowego w raka

U osób zaszczepionych dużo rzadziej niż u niezaszczepionych obserwuje się zmiany przedrakowe szyjki macicy. Przez wiele lat badań taką różnicę uchwycono wielokrotnie. Ponieważ rak szyjki rozwija się około 20 lat i dłużej, w tej chwili pojawiają się pierwsze badania wskazujące, że kobiety zaszczepione mają również mniej raków szyjki macicy, co jest dość logiczną konsekwencją tej pierwszej obserwacji.

Oczywiście zablokowanie przejścia z jednej zmiany przedrakowej do kolejnej oznacza zapobieganie rakowi. Rak HPV-zależny nie może rozwinąć się bez takich wcześniejszych zmian przedrakowych. Istnieje ciąg zdarzeń. Z punktu A do punktu B, z punktu B do punktu C itd. Zatrzymanie na jednym z tych etapów przypomina wykolejenie pociągu. Ktoś może powiedzieć, że da się po pewnym czasie odbudować po wykolejeniu tor mutacyjny. Taki teoretyczny proces byłby jednak trudniejszy do wykonania w przypadku procesu nowotworowego.

Wielokrotnie zaobserwowano, że u osób zaszczepionych blokowane są częściej nie tylko pierwsze zmiany przedrakowe, ale także późniejsze. Oznacza to, że eliminacja zakażenia jest wspomagana przez wcześniejsze szczepienie.

Dla raków HPV-zależnych innych niż rak szyjki macicy nie obserwuje się rutynowo zmian przedrakowych. Więc tu na wyniki badań wpływu szczepionek przyjdzie jeszcze trochę poczekać.

Niektóre badania szczepień są jednak zaskakujące pozytywne. Przykładowo, w Szwecji udało się wyrugować niektóre typy HPV, pomimo że nie zaszczepiono wszystkich.

W przypadku szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym możliwe jest również działanie terapeutyczne szczepionki. Szczepionka podana po infekcji może nasilić działanie układu odpornościowego, kiedy mamy do czynienia ze zmianami przedrakowymi, i przyczyniać się do ich eliminacji.

Czy szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym chronią przed zakażeniem?

Częściowo odpowiedziano na to pytanie wcześniej. Trudno spodziewać się takiej odporności sensu stricto. Całkowitego i powszechnego zabezpieczenia przed zakażeniem po szczepieniu nie powinniśmy się spodziewać. Jednak ze względu na kinetykę transmisji jest to problem bardziej złożony niż np. w przypadku grypy i w pewnym sensie szczepienia przyczyniają się do częściowej ochrony przed zakażeniem. Bardzo trudno przeprowadzić takie badania dokładnie stwierdzające, czy osoba zaszczepiona może mieć infekcję HPV i jak długo trwa taka ochrona przed zakażeniem. Konieczne byłoby wieloletnie monitorowanie, czy ktoś się zakaża i jakie są jego kontakty intymne. Takie badania były prowadzone w niektórych sytuacjach jedynie przez kilkanaście miesięcy w grupach podwyższonego ryzyka. Wykazano pozytywny wpływ szczepienia w takim czasie. Jest to na pewno zbyt krótki czas badania. Można oczywiście postawić zarzut, że nie jest to czas wystarczający, ale w takich okresach wykryto działanie protekcyjne. Szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym pokazują też, jak skomplikowane jest określenie, czy szczepienie chroni przed zakażeniem czy nie. Osoba zaszczepiona nie musi być w pełni chroniona przed zakażeniem, jeśli ma kontakt intymny z inną osobą zakażoną, aby nie dokonać transmisji. W przypadku zakażenia osoby zaszczepionej zakażenie trwać może statystycznie krócej niż w przypadku osób niezaszczepionych. Jeśli więc zachowane zostaną pewne zasady unikania kontaktów intymnych z wieloma osobami w tym czasie, kiedy infekcja jest skutecznie zwalczana, to transmisja zostanie przerwana. Na prostym przykładzie: jeśli dwie osoby zakażą się tego samego dnia i u osoby niezaszczepionej infekcja trwa dwa lata, a u osoby zaszczepionej pół roku, i każda z nich nawiąże nowy kontakt intymny po roku, to osoba zaszczepiona nie dokona transmisji, a osoba niezaszczepiona tak/może. Innymi słowy, te szczepienia nie chronią całkowicie przed transmisją, ale mogą skrócić czas, w którym ktoś może jej dokonać. Jeśli kobieta ma CIN-1,CIN-2, CIN-3 (ang. cervical intraepithelial neoplasia, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy), a inna ma tylko CIN-1, albo nawet nie dojdzie u niej do CIN-1 dzięki szczepieniom, to ta pierwsza ma możliwość transmitować dłużej.

Tego typu scenariusz sugerują badania, w których wykrywa się zanik pewnych typów HPV w populacjach, które wykazują duży odsetek osób wyszczepionych. Najwyraźniej transmisje tych typów zostały skutecznie przerwane.

Czym innym jest więc ochrona przed zakażeniem przejściowym, a czym innym przed zakażeniem przetrwałym, i konsekwencje takich dwóch rodzajów ochrony. Dzięki temu, że osoba zaszczepiona łatwiej wyeliminuje zakażenie przetrwałe, chroni się przed rakiem HPV, ale ogranicza równocześnie przy zachowaniu pewnych zasad możliwości transmisji.

Pomimo ustalenia, że szczepienia są skuteczne, kobiety nadal powinny korzystać z badań oferowanych przez ginekologów i pojawiających się możliwości samobadania (o tym więcej w części drugiej). Warto przypomnieć, że nie wszystkie raki szyjki macicy czy np. sromu są HPV-zależne. Tych nie da się wykryć na wczesnym etapie dzięki samobadaniom. Ponadto nie ma szczepień, które są skuteczne u wszystkich zaszczepionych. Wypada też nadmienić, że zadaniem medycyny nie jest moralizowanie. Z jednej strony zarzuca się przedstawicielom środowiska medycznego, że prowadzą do medykalizacji życia, a z drugiej strony zarzuca im się, że nie zajmują się wychowaniem przynależnym głównie rodzicom. Medycyna dostosowuje się do istniejących warunków społecznych.

Dalszy ciąg w części drugiej:

Jak szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym są otrzymywane/produkowane i jak działają?

Niepożądane odczyny poszczepienne (NOPy) w kontekście przewidywanych korzyści wynikających, ze szczepień przeciw rakom HPV-zależnym

Dlaczego szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym są skuteczniejsze, jeśli zostaną wykonane do 14 roku życia?

Profilaktyka inna niż szczepienia

Piśmiennictwo

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/fda-hpv-test-self-collection-health-care-setting

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25562266

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35860379

https://www.nature.com/articles/s41541-024-00914-z

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21973261

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206418

https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/117

https://www.nature.com/articles/nrc.2018.13

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294223001028

https://academic.oup.com/jnci/article/116/6/857/7577291?login=false#no-access-message

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32997908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32637895

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29280070

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2930

https://www.bmj.com/content/372/bmj.m4931

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/419

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X18300525

Human papillomavirus (HPV) vaccines: Canadian Immunization Guide – Canada.ca

https://ourworldindata.org/hpv-vaccination-world-can-eliminate-cervical-cancer

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7255493

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00229-6/fulltext

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X23009908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12444178

https://www.canada.ca/en/public-health/services/publications/healthy-living/canadian-immunization-guide-part-4-active-vaccines/page-9-human-papillomavirus-vaccine.html

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/hpv-vaccine-prevents-cervical-cancer-sweden-study

Autor jest biotechnologiem i diagnostą laboratoryjnym (analitykiem medycznym). Przez wiele lat zajmował się diagnostyką medyczną, w tym nowotworów HPV-zależnych. Obecnie opracowuje testy diagnostyczne, głównie do zastosowania w onkologii. Zajmuje się między innymi immunoterapiami onkologicznymi i projektowaniem szczepionek terapeutycznych (a nie profilaktycznych) znajdujących zastosowanie w onkologii. Nie są to szczepienia dotyczące raków HPV-zależnych.

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Wirusy brodawczaków ludzkich (HPV) a rak szyjki macicy

23/08/202329/08/2023 Agnieszka Szuster-CiesielskaLeave a comment

(Poniższy tekst jest częścią przygotowywanej publikacji naukowej, stąd Autorka zastrzega prawa autorskie i nie wyraża zgody na kopiowanie, przetwarzanie tekstu oraz rycin, które wykonała).

Charakterystyka rodziny Papillomaviridae

Wirusy brodawczaka ludzkiego obejmują szeroko rozproszoną grupę bezotoczkowych wirusów kręgowców, które w charakterystyczny sposób wywołują zmiany hiperproliferacyjne skóry i błon śluzowych. Rodzina Papillomaviridae obejmuje dwie podrodziny, Firstpapillomavirinae z ponad 50 rodzajami oraz Secondpapillomavirinae z jednym rodzajem. Rodzaje nazywane są wg alfabetu greckiego, począwszy od Alphapapillomavirus. Papillomawirusy w obrębie rodzaju mające 60%–70% identyczności sekwencji aminokwasowej białka L1 nazywane są gatunkami. Dodatkowo w obrębie gatunku za typ uważa się wirusy o 71%–89% identyczności tej sekwencji.

Wirusy papilloma bardzo dobrze przystosowały się do gospodarzy i w większości przypadków utrzymują się w populacji gospodarzy bez widocznych objawów klinicznych. Te cechy sugerują, że interakcje z tymi wirusami są bardzo stare i doprowadziły do wykształcenia się równowagi pomiędzy wirusami i gospodarzem. Rzeczywiście, ewolucyjne pochodzenie papillomawirusów można prześledzić już od owodniowców (350 mln lat temu). U ludzi zidentyfikowano ponad 200 genotypów wirusów brodawczaka (human papilloma virus, HPV) należących do pięciu rodzajów: Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus, Gammapapillomavirus, Mupapillomavirus i Nupapillomavirus. Z tych ponad 200 genotypów 40 infekuje okolice narządów płciowych, jamę ustną i gardło, a co najmniej 14 jest onkogennych, stąd wśród HPV wyróżnia się wirusy wysokiego (high risk HPV, hrHPV) i niskiego ryzyka (low risk HPV, lrHPV) onkogenezy. Chociaż najlepiej poznana została biologia i chorobotwórczość przedstawicieli rodzaju Alphapapillomavirus, to w każdym z pięciu rodzajów HPV obecne są wirusy powodujące choroby człowieka, w tym nowotwory.

Wiriony HPV są bezotoczkowe i składają się z dwudziestościennych kapsydów zawierających dsDNA. Kapsyd wirusa o średnicy 52-55 nm tworzony jest przez białka zewnętrzne, nazywane głównymi lub dużymi białkami kapsydu (L1), oraz wewnętrzne, określane jako małe białka kapsydu (L2) – są to jedyne białka strukturalne HPV (Ryc. 1). Dwudziestościenny kapsyd ma duży stopień elastyczności i składa się z 360 kopii białka L1 oraz 12–72 kopii białka L2. Genomy wirusów HPV o okrągłym kształcie mają wielkość w granicach od 5 ,748 do 8 .607 kb (kilobase*) i replikują się w jądrach komórek gospodarza. W kapsydach materiał genetyczny jest związany z histonami komórkowymi, tworząc struktury podobne do chromatyny.

**Rycina 1.** **Struktura wirionu papillomawirusa.** Kolisty ds DNA stanowi rdzeń wirionu umieszczony w ikosaedralnym kapsydzie zbudowanym z białek L1 i L2 tworząc nukleokapsyd. Materiał genetyczny jest zasocjowany z białkami histonowymi gospodarza. *kb – kilozasada (ang. kilobase) to jednostka miary używana do określania długości DNA lub RNA. Jedna kilozasada jest równa 1000 zasad.(A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).

Właściwości wirusów HPV:

HPV jest odporny na wyższą temperaturę i wysuszanie (wirus bezotoczkowy) i zachowując zakaźność może przetrwać na przedmiotach, takich jak odzież i sprzęt laboratoryjny, które miały kontakt z zakażonymi pacjentami, chociaż dokładny czas przeżycia nie jest znany.
Wrażliwość na fizyczną inaktywację zmienia się w zależności od różnych szczepów, ale ogólnie są wrażliwe na promieniowanie UV, a do ich inaktywacji wystarczy podgrzanie do temperatury 100°C.
Wrażliwość na chemiczne środki dezynfekujące – działanie 90% etanolu przez co najmniej 1 minutę, 2% aldehydu glutarowego lub 1% podchlorynu sodu może inaktywować patogen.
Obecnie wobec HPV nie istnieje żadna skuteczna terapia przeciwwirusowa.

Patogeneza

Podstawą patogenezy wirusów HPV jest dotarcie do komórek błony podstawnej skóry lub błon śluzowych. A zatem warunkiem musi być naruszenie ich integralności poprzez skaleczenie, otarcie lub mikrouszkodzenia. Papillomawirusy transmitują się poprzez bliski kontakt typu skin-to-skin, bardzo często drogą seksualną (seks pochwowy, analny, oralny) lub z matki na dziecko (Ryc. 2).

**Rycina 2. Źródła i drogi transmisji wirusów brodawczakowych***. *Grupa MSM (men-sex-men) – mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami.* *A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).*

Transmisja drogą okołoporodową

Przy wysokiej częstości występowania (44,9% przypadków) HPV w badaniach prenatalnych u młodych ciężarnych kobiet często także wykrywano wirusa w próbkach łożyska (14%) i u noworodków (11,2%). Do zakażenia wertykalnego może dojść w życiu płodowym poprzez zakażenie wstępujące (przeniesienie przezłożyskowe), podczas porodu drogą pochwową, podczas cięcia cesarskiego lub w okresie okołokoncepcyjnym (trzy miesiące przed zajściem w ciążę i trzy miesiące po zapłodnieniu) od zakażonego partnera seksualnego. Po narodzinach dziecko może nabyć HPV poprzez karmienie piersią lub w wyniki kontaktu bezpośredniego. Potwierdzono, że okołoporodowa transmisja noworodkom HPV niskiego ryzyka jest związana z rozwojem nawracającej brodawczakowatości dróg oddechowych. W próbkach tkanek pobranych od dzieci z przerostem migdałków, przewlekłym zapaleniem migdałków, ale prawidłową błoną śluzową wykrywano także HPV wysokiego ryzyka (typ 16 i 18). Dzieci mogą zatem stanowić rezerwuar „cichych” wirusów wysokiego ryzyka, co może być kluczem do przetrwania HPV i związanej z nim karcynogenezy w wieku dorosłym.

Transmisja poprzez autoinokulację

Do autoinokulacji między genitaliami a jamą ustną lub odbytem może dojść w wyniku pośredniego kontaktu z rękami lub w wyniku rozsiewania wirusa w okolicy odbytowo-płciowej. Istnieją pewne rozbieżności w piśmiennictwie dotyczące częstości występowania HPV w jamie ustnej u kobiet z zakażeniem HPV szyjki macicy. Kobiety z potwierdzonym zakażeniem HPV szyjki macicy, dysplazją szyjki macicy lub rakiem inwazyjnym mają większą częstość występowania HPV w próbkach jamy ustnej, co wskazuje na związek między takimi infekcjami. Stąd pacjenci z zakażeniem HPV narządów płciowych są narażeni na ryzyko zakażenia jamy ustnej, a w konsekwencji do rozwoju raka jamy ustnej i gardła. Jednak według innych autorów korelacja między kolonizacją szyjki macicy i jamy ustnej przez HPV jest niska, dlatego jednoczesne badanie infekcji HPV jamy ustnej i gardła oraz szyjki macicy nie wydaje się obiecujące jako przyszła strategia przesiewowa.

Transmisja drogą seksualną

Transmisja drogą seksualną obejmuje seks waginalny, oralny, analny lub transmisję pośrednią poprzez kontakt ręczny. Nadal trudno jest rozróżnić, które zachowania seksualne są odpowiedzialne za transmisję HPV z dróg rodnych do jamy ustnej. Głębokie pocałunki i rimming (tj. kontakt ustno-analny) również są związane z powszechnym zakażeniem HPV w jamie ustnej. Przenoszenie z ust do ust, poprzez głębokie pocałunki, pozostaje możliwym źródłem wirusów.

Udowodniono, że transmisja oralno-genitalna jest najlepiej udokumentowaną drogą doustnego zakażenia HPV. Wśród kobiet w wieku 18–69 lat, z dostępnymi danymi przesiewowymi DNA HPV jamy ustnej i pochwy, zakażenie HPV pochwy było obecne u 45,2%, jamy ustnej u 4,1%, a podwójne zakażenie u 3,0%. Posiadanie nowego partnera seksualnego było pozytywnie związane z podwójną infekcją. Prawie połowa mężczyzn w USA ma stwierdzone zakażenie HPV prącia, co ściśle korelowało z zakażeniem HPV jamy ustnej.

W przypadku uprawiania seksu tylko z jednym partnerem homoseksualnym ryzyko zakażenia hrHPV w jamie ustnej wynosiło 19,3%, jeśli partner miał infekcję narządów płciowych. Ryzyko to wzrastało do 22,2%, jeśli seks oralny był uprawiany z dwoma lub więcej partnerami homoseksualnymi. Częstość występowania HPV jamy ustnej wśród młodych heteroseksualnych mężczyzn była niższa niż w związkach homoseksualnych, jednak wzrastała ona w przypadku większej liczby partnerów (17,9%), uprawiających seks oralny (28,6%) oraz partnerów z zakażeniem jamy ustnej lub narządów płciowych (11,5%). Ponadto częstość występowania HPV jamy ustnej wzrastała wśród mężczyzn, których partner miał infekcję narządów płciowych tym samym typem HPV, dając dowody na to, że ustny HPV może być przenoszony drogą oralno-oralną lub oralno-genitalną.

Pary, w których jeden z partnerów ma udokumentowaną infekcję HPV są szczególnie zgodne w zakresie typów HPV. Mężowie kobiet z rakiem szyjki macicy mieli podwyższony standaryzowany współczynnik zachorowalności na rozwój raka migdałków lub języka, wynoszący 2,7:1, natomiast u mężów kobiet ze śródnabłonkową neoplazją szyjki macicy stosunek ten wynosił 2,4:1,52. Jednak ryzyko transmisji HPV między pacjentkami z rakiem jamy ustnej a ich partnerami seksualnymi wykazuje rozbieżne wyniki; DNA HPV16 w jamie ustnej wykryto u pacjentów z tym nowotworem w chwili rozpoznania, ale nie u ich partnerów.

Oczywiście abstynencja seksualna jest najbardziej niezawodną metodą ochrony przed HPV, ale nie może być uważana za panaceum na zapobieganie HPV i wszystkim innym infekcjom przenoszonym drogą płciową. Dlatego najważniejszym zaleceniem jest ostrożne podejście do praktyk seksualnych. Mała liczba partnerów seksualnych w życiu oraz konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, choć nie zapewnia pełnej ochrony, może zmniejszyć narażenie na HPV.

Patologia

Papillomawirusy powodują zmiany kliniczne na skórze oraz błonach śluzowych. W obrębie każdej z tych lokalizacji poszczególne HPV określane są jako typy wysokiego lub niskiego ryzyka w zależności od skłonności do złośliwego postępu zmian. Większość HPV to wirusy niskiego ryzyka, które lokalnie wytwarzają brodawki nie ulegające progresji złośliwej nawet jeśli nie są leczone i często ustępujące samoistnie w ciągu kilku lat. Jednak niektóre typy HPV są związane z rozwojem nowotworów (Tabela 1).

**Tabela 1. Zmiany kliniczne błon śluzowych zależne od typów HPV** (czerwoną czcionką zaznaczono HPV wysokiego ryzyka).

Długi odstęp między zakażeniem HPV a rozwojem nowotworu oznacza, że oprócz przetrwałej infekcji odpowiednim typem wirusa, do progresji złośliwości przyczyniają się dodatkowe czynniki środowiskowe i/lub gospodarza. Status immunologiczny jest jednym z ważnych parametrów gospodarza, a upośledzona funkcja odpowiedzi komórkowej wiąże się z większym ryzykiem przetrwałej infekcji i raka. Doniesiono, że u dorosłych pacjentów z niedokrwistością Fanconiego, dziedziczną chorobą polegającą na wadliwej naprawie DNA, występuje ponad 100-krotnie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów związanych z HPV. Egzogenna ekspozycja zmian wywołanych przez papillomawirusy na dodatkowe karcynogeny może stanowić mechanizm środowiskowy. Na przykład większość nowotworów skóry w Epidermodysplasia Verruciformis (EV) występuje na skórze wystawionej na działanie promieni słonecznych, co oznacza, że światło UV służy jako dodatkowy czynnik ryzyka. W kilku badaniach wykazano, że czynniki związane ze stylem życia mogą znacznie zwiększyć prawdopodobieństwo rozwoju przetrwałej infekcji. Na przykład, zarówno palenie, jak i spożywanie alkoholu są istotnymi czynnikami ryzyka trwałego zakażenia HPV jamy ustnej i narządów płciowych. Sugeruje się, że substancje rakotwórcze w dymie papierosowym zwiększają miano wirusa, a także prawdopodobieństwo transformacji nowotworowej komórek nabłonka zakażonych HPV.

Rak szyjki macicy

W połowie lat 70. XX wieku Meisels i Fortin stwierdzili na podstawie badań morfologicznych, że zakażenie szyjki macicy wirusem HPV występowało często, wraz z histologiczną charakterystyką łagodnego CIN. Obserwacje te zbiegły się z propozycją zur Hausena, że infekcja HPV może być przypuszczalnym czynnikiem przenoszonym drogą płciową odpowiedzialnym za powstawanie raka szyjki macicy. Wykrycie w tym okresie HPV-5 i HPV-8 w raku skóry u pacjentów z Epidermodysplasia Verruciformis (EV) silnie sugerowało, że niektóre typy HPV mogą mieć potencjał onkogenny.

Ponad 50 typów HPV, głównie z rodzaju Alfa, zakaża drogi płciowe. Jednak tylko kilkanaście z nich występuje regularnie w raku szyjki macicy i w znacznie większym odsetku niż w grupie kontrolnej, co pozwoliło na określenie tych typów jako HPV „wysokiego ryzyka” (high risk HPV, hrHPV). Z kolei typy HPV, które są stosunkowo często wykrywane w grupie kontrolnej, ale rzadko w nowotworach, są określane jako HPV „niskiego ryzyka” (low risk HPV, lrHPV). We wszystkich regionach świata HPV-16 jest najczęstszą przyczyną nowotworu szyjki macicy.

W skali świata, rak szyjki macicy jest czwartym najczęściej występującym nowotworem złośliwym wśród kobiet, z szacunkową liczbą 604 000 przypadków i 342 000 zgonów w 2020 r. (WHO). Pomimo ogólnoświatowego rozpowszechnienia, częstość i lokalizacja występowania raka szyjki macicy jest bardzo zróżnicowana i jest około 10 razy częstsza w niektórych krajach rozwijających się niż w większości krajów uprzemysłowionych; ponad 85% przypadków raka szyjki macicy występuje w krajach rozwijających się, stanowiąc aż jedną czwartą przypadków nowotworów u kobiet.

Rak szyjki macicy jest zdecydowanie najczęstszą chorobą związaną z HPV. Około 99,9% przypadków tego nowotworu jest spowodowanych uporczywym zakażeniem HPV wysokiego ryzyka, chociaż w nielicznych przypadkach w tkance nowotworowej wykrywano także HPV niskiego ryzyka.

Szyjka macicy jest pokryta błoną śluzową, którą budują dwa rodzaje nabłonka; nabłonek wielowarstwowy płaski i jednowarstwowy nabłonek kolumnowy (walcowaty, gruczołowy). Tarcza szyjki macicy w większości jest pokryta nabłonkiem wielowarstwowym płaskim, zaś kanał wyściela nabłonek kolumnowy. Granica pomiędzy tymi typami nabłonka nosi nazwę strefy T (transformacji, metaplastycznej), w której dochodzi do wzajemnego przerastania nabłonków płaskiego i walcowatego (Ryc. 3). Lokalizacja strefy T zmienia się wraz z wiekiem kobiety; przed dojrzewaniem znajduje się ona na granicy ujścia kanału i tarczy szyjki macicy, później przesuwa się na tarczę, a u kobiet starszych cofa się do kanału szyjki macicy. Ma to istotne znaczenie podczas pobierania wymazów do cytologii oraz wyboru sposobu leczenia w razie rozpoznania nowotworu.

**Rycina 3. Anatomia układu rozrodczego kobiety z uwzględnieniem budowy błony śluzowej szyjki macicy.** *(A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com*).

Ponad 90% nowotworów szyjki macicy powstaje w strefie transformacji, czyli w rejonie, gdzie zachodzą ciągłe zmiany metaplastyczne. Okres największej aktywności tych zmian zbiega się z największym ryzykiem zakażenia HPV i występuje w okresie dojrzewania i pierwszej ciąży, a następnie powoli maleje po wystąpieniu menopauzy. Około 85% przypadków raka szyjki macicy to rak płaskonabłonkowy. Większość innych przypadków to gruczolakoraki, a niewielka liczba to drobnokomórkowe guzy neuroendokrynne.

Aby ostatecznie rozwinął się rak płaskonabłonkowy, zakażone hrHPV komórki nabłonkowe szyjki macicy zwykle przechodzą przez wiele lat szereg zmian dysplastycznych. Nasilenie zmian zależy od stopnia, w jakim nabłonek płaski jest zastępowany przez komórki podstawnokomórkowe (bazaloidalne), przy czym w najcięższych przypadkach dysplazji dochodzi do wymiany całej grubości nabłonka płaskiego. Zmiany, dawniej określane jako dysplazja i rak przedinwazyjny, dzisiaj bardziej szczegółowo opisuje się akronimami CIN i SIL. W histologicznej klasyfikacji śródnabłonkowej dysplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial dysplasia, CIN) stopnie CIN 1, 2 i 3 odpowiadają odpowiednio łagodnej dysplazji, umiarkowanej dysplazji i ciężkiej dysplazji lub rakowi in situ (Ryc. 4 i 5). Stopień dysplazji można oceniać poprzez ilość i wygląd złuszczonych komórkach obecnych w rozmazie Papanicolaou (Pap smear), przy czym obecność koilocytów stanowi dowód zakażenia HPV, zaś komórek bazaloidalnych jest dowodem dysplazji. Z kolei w binarnym systemie cytologicznym Bethesda nieprawidłowości są klasyfikowane jako śródnabłonkowe zmiany płaskonabłonkowe o niskim (low grade) lub wysokim (high grade) stopniu złośliwości (squamous intraepithelial lesions, SIL); niski stopień (LSIL) odpowiada łagodnym nieprawidłowościom cytologicznym, a wysoki stopień (HSIL) obejmuje nieprawidłowości poważniejsze. CIN1 i niski stopień SIL są obecnie uważane za objawy produktywnej infekcji HPV. Klasyfikacja Bethesda wyróżnia także nietypową cytologię płaskonabłonkową o nieokreślonym znaczeniu (atypical squamous cytology of undetermined significance, ASCUS) w przypadku niejednoznacznych zmian cytologicznych; tutaj ryzyko progresji HPV-dodatnich zmian ASCUS do HSIL jest równe ryzyku przejścia do LSIL.

**Rycina 4. Zmiany histologiczne, cytologiczne i wirusologiczne podczas progresji od początkowej infekcji do raka szyjki macicy.** CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy; LSIL – śródnabłonkowa neoplazja płaskonabłonkowa niskiego stopnia; HSIL – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy wysokiego stopnia. (*A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com*).

**Rycina 5. Zmiany histologiczne podczas progresji od początkowej infekcji do raka szyjki macicy.** CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy. (Źródło http://togcentre.blogspot.com/2018/06/cervical-cancer.html)

Większość dysplazji ustępuje samoistnie, ale prawdopodobieństwo ich cofnięcia maleje wraz z ciężkością zmian (**Ryc. 6**). Ciężkie dysplazje (określane również jako stany przedrakowe) na ogół powstają po kilku latach z mniej zaawansowanych zmian, chociaż niektóre CIN3 mogą rozwijać się szybko, bez przechodzenia przez stadium niskiego stopnia, co może wynikać zarówno z powodu zakażenia wirusem hrHPV, jak również z wyjątkowej podatności komórek strefy transformacji. Ze względu na długi okres między rozwojem dysplazji szyjki macicy a rakiem inwazyjnym, obserwacja nieprawidłowości w badaniu cytologicznym lub dodatnie wyniki w badaniach przesiewowych opartych na wykrywaniu dna HPV może zidentyfikować większość zmian przednowotworowych. Właściwa obserwacja kobiet z tymi nieprawidłowościami wraz z odpowiednim leczeniem, może zapobiec rozwojowi większości przypadków raka szyjki macicy. Jednak w niektórych krajach, w których istnieją programy badań przesiewowych, częstość występowania gruczolakoraka i raka gruczolakokomórkowego wzrasta, co sugeruje, że badanie cytologiczne było mniej skuteczne w identyfikacji prekursorów tych typów nowotworów.

**Rycina 6. Scenariusz zdarzeń po infekcji HPV – progresja do raka szyjki macicy**. Im szersza strzałka tym większe prawdopodobieństwo zdarzenia. *(A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).*

W ogólnoświatowej metaanalizie, której wyniki opublikowano w 2007 roku, w 14 595 raków szyjki macicy, z których 89,7% było HPV-dodatnich, HPV-16 i HPV-18 wykryto w 70% przypadków, podczas gdy częstość występowania każdego innego typu nie przekraczała więcej niż 4,4%. (Ryc. 7A). Z kolei modelowanie prawdopodobieństwa udziału różnych hrHPV w dysplazji >CIN2 przeprowadzone w roku 2019 wykazało, że chociaż HPV-16 wciąż pozostaje dominującym typem, to w częstości pojawiania się dysplazji możliwy jest większy udział takich hrHPV jak HPV-31, -33 i -58 (Ryc. 7B). Powyższe wyniki analizy ryzyka zostały potwierdzone w tym samym roku w Danii, gdzie wykazano bezwzględne ryzyko progresji przetrwałego zakażenia HPV-16 do CIN3 na poziomie 55%, zaś kolejnymi najbardziej zjadliwymi typami okazały się być HPV-33, -18 i -31 z bezwzględnym ryzykiem odpowiednio 33%, 32% i 31%.

**Rycina 7. Udział poszczególnych typów HPV w powstawaniu nowotworów (A) lub dysplazji >CIN2 (B).** (A) na podstawie Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. I Smith JS, Lindsay L, Hoots B, et al. nt J Cancer 2007;121:621–632.). (B) na podstawie Bayesian analysis of baseline risk of CIN2 and ≥CIN3 by HPV genotype in a European referral cohort. Bonde et al. Int. J. Cancer. 2019, 145, 1033–1041

W postępowaniu diagnostycznym, wykorzystuje się badanie cytologiczne oraz kolposkopię:

Diagnostyka cytologiczna to metoda opierająca się na cytologii złuszczeniowej nabłonków, którą datuje się od 1943 roku, tj. od chwili opublikowania monografii przez Papanicolaou i Trauta. Próbkę do badania pobiera się szczoteczką z tarczy części pochwowej oraz z kanału szyjki macicy. Pobrany rozmaz ze złuszczonymi komórkami jest następnie utrwalany i wybarwiany. Zgodnie z klasyfikacją cytologiczną wg systemu Bethesda i jego modyfikacją z 2001 roku nieprawidłowości komórek nabłonka płaskiego odpowiadające stanom przedrakowym dzieli się na zmiany śródnabłonkowe małego stopnia (LSIL) oraz zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia (HSIL). Z kolei zgodnie z klasyfikacją WHO wewnątrznabłonkowa neoplazja szyjki macicy to zmiany ograniczone do nabłonka, z których potencjalnie może rozwinąć się płaskonabłonkowy rak inwazyjny i które precyzyjnie opisuje się akronimem CIN z podziałem na CIN1 (dysplazja małego stopnia, łagodna), CIN2 (dysplazja średniego stopnia, umiarkowana) oraz CIN3 (dysplazja dużego stopnia, ciężka) (Ryc. 8).
Diagnostyka kolposkopowa (z grec. kolpos – pochwa, skopein – zaglądać, podglądać) wykonywana jest z użyciem urządzenia optycznego zwanego kolposkopem i służy do badania szyjki macicy, pochwy i sromu. Po raz pierwszy metodę tę opisał Hans Hinselmen w 1925 roku jako narzędzie w przesiewowym badaniu raka szyjki macicy. Jest to procedura diagnostyczna przeprowadzana w celu oceny kobiet z nieprawidłowym wynikiem testu Papanicolaou, z dodatnim wynikiem DNA wirusa hrHPV lub z podejrzanie wyglądającą szyjką macicy, nawet jeśli wynik testu PAP jest w normie. Wykonywany jest również jako kontrola po leczeniu śródnabłonkowego i inwazyjnego. Chociaż kolposkopia uważana jest za metodę uzupełniającą w stosunku do diagnostyki cytologicznej, to powinna ona być integralną częścią badania ginekologicznego.

**Rycina 8. Schemat postępowania profilaktycznego raka szyjki macicy w Polsce.** *(A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).*

W Polsce ro roku umiera z powodu raka szyjki macicy ponad 1 300 kobiet, a u ponad 10 tys. stwierdza się zmiany przednowotworowe (Ryc. 9).

**Rycina 9. Epidemiologia HPV-zależnych nowotworów w Polsce** (2020). (*A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).*

W latach 2006/2007 wprowadzono po raz pierwszy szczepienia przeciwko HPV. Najnowsza obecnie szczepionka Gardasil 9 pokrywa 90% wszystkich typów HPV powodujących raka szyjki macicy, a dodatkowo chroni przed HPV niskiego ryzyka typu 6 i 11. Szczepionka zawiera cząstki wirusopodobne (virus-like particles, VLP) pozbawione materiału genetycznego wirusa, a zatem po podaniu szczepionki nie jest możliwe jego odtworzenia. Działanie szczepionki zostało przedstawione na poniższej rycinie – efektem jest wytworzenie przeciwciał, które neutralizują wirusa docierającego do organizmu, oraz pamięci immunologicznej (Ryc. 10).

**Rycina 10. Zasada działania szczepionki przeciw HPV – wytworzenie przeciwciał neutralizujących wirusa oraz pamięci immunologicznej.** (*A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).*

Jej wysoką skuteczność w ochronie przed wczesnymi i późnymi zmianami dysplastycznymi będącymi wstępem do rozwoju raka szyjki macicy została udowodniona zarówno w badaniach klinicznych (Ryc. 11), jak i tzw. real world (Ryc. 12).

**Rycina 11.** **Wysoka skuteczność szczepionek przeciwko HPV potwierdzona badaniami klinicznymi.** (*A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).*

**Rycina 12. Wysoka skuteczność szczepionek przeciw HPV potwierdzona w badaniach obserwacyjnych** (*real world data*) (*A.Szuster-Ciesielska, BioRender.com).*

Należy pamiętać, że wiele innych patologicznych zmian jest powodowanych przez wirusy brodawczakowe (Tabela 1), stąd warto skorzystać z tej formy profilaktyki. Chociaż szczepienia są zalecane dla nastolatków w wieku 11-12 lat obu płci, to w roku 2018 Food and Drug Administration (FDA, USA) poszerzyła granice wiekowe do zalecania szczepień przeciw HPV dla mężczyzn i kobiet do lat 45.

Piśmiennictwo

Eksperyment Myślowy

popularyzujemy naukę

Tag: HPV

Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 2

Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 1

Wirusy brodawczaków ludzkich (HPV) a rak szyjki macicy

Charakterystyka rodziny Papillomaviridae

Patogeneza

Patologia

Rak szyjki macicy