O antybiotykach słów kilka – wpis gościnny

Kolejny wpis gościnny – tym razem pan dr Wiesław Mrotek. Możliwe, że dołączy do grona stałych autorów.

Gdyby Aleksander Fleming przeczytał „Potop” Sienkiewicza (1886 r.), lub chociaż obejrzał ekranizację (1915 r.), nie czekałby do 1928 r. z powiązaniem działania hamującego wzrost bakterii i obecności pleśni (grzybów) z rodzaju Penicillium. Widok Kiemlicza zagniatającego zwilżony chleb z pajęczyną jako opatrunek na ranę postrzałową dla Kmicica z pewnością dałby mu do myślenia. A tak czekał do 1928 r. roku, aż na jednej pozostawionej na wakacje kolonii bakterii zauważył brak wzrostu wokół pleśni.

Aleksander Fleming

źródło: wikimedia, licencja: domena publiczna

Zamiast wyrzucić zanieczyszczoną płytkę, postanowił sprawdzić, dlaczego obecność pleśni zabiła i powstrzymała rozwój bakterii. W efekcie, po dociekliwych i długich badaniach, odkrył penicylinę.

Ogólny wzór penicylin
źródło: wikimedia, licencja: domena publiczna

A Paul Ehrlich, wynalazca pierwszego chemioterapeutyku (salwarsan), który marzył o „magicznej kuli” zabijającej wszystkie patogeny, z pewnością ucieszyłby się na wieść o odkryciu antybiotyków.

„Jestem zdecydowanym wrogiem stosowania antybiotyków”

Taką deklarację słyszę nieraz od rodziców dziecka z infekcją. Czy mają rację? I tak, i nie.

„Antybiotyki osłabiają organizm”

Tak, mają działania uboczne, mogą np. zaburzać mikrobiotę jelitową. Ale tak naprawdę organizm jest osłabiony przez infekcję, której nie może sam zwalczyć. Organizm człowieka ma mechanizmy do obrony przed infekcjami. Białe krwinki potrafią zidentyfikować, zneutralizować i usunąć wnikające do organizmu drobnoustroje, tworząc jednocześnie mechanizmy odpornościowe (przeciwciała). Jednak ich wydolność może zostać pokonana – przy wcześniejszej infekcji wirusowej, z powodu przyjmowania leków obniżających odporność czy chorób współistniejących.

Antybiotyki mają tylko i aż wspomóc organizm w pokonaniu infekcji, poprzez zmniejszenie liczby bakterii do poziomu, z którym układ odpornościowy już sobie poradzi.

Przed zastosowaniem antybiotyku lekarz zawsze rozważa, czy w ogóle należy go podać. Czyli czy mamy do czynienia z infekcją drobnoustrojami, które można zwalczać antybiotykami. Jeżeli tak, to w zależności od stanu pacjenta, czy jeden antybiotyk wystarczy. Następnie, bazując na rozpoznaniu i badaniach dodatkowych, wybiera odpowiedni do sytuacji antybiotyk i ustala odpowiednie leczenie. W trudniejszych przypadkach przed leczeniem pobiera materiał do badań mikrobiologicznych, podaje antybiotyk o szerokim spektrum działania (zabijający możliwie wiele rodzajów bakterii) i po uzyskaniu antybiogramu (wykaz wyhodowanych bakterii i ich wrażliwości na antybiotyki) modyfikuje leczenie.

Antybiotyk zadziała prawidłowo tylko wtedy, gdy:
– bakteria będzie na niego wrażliwa,
– dotrze do miejsca infekcji w odpowiednim stężeniu, a stężenie to będzie odpowiednie przez cały czas leczenia,
– będzie podawany do momentu, gdy układ odpornościowy sam dokończy eliminowanie patogenów.

Antybiotyki można klasyfikować pod kątem różnych cech:
– budowy chemicznej,
– spektrum działania przeciwbakteryjnego,
– penetracji do tkanek,
– drogi podawania związane z wchłanianiem z przewodu pokarmowego,
– drogi eliminacji z organizmu.

Ma to znaczenie np. w doborze odpowiedniego antybiotyku do rodzaju (miejsca) infekcji. Bo jaki sens ma podanie w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych antybiotyku, który nie przekracza bariery krew – mózg? Jak ma zadziałać niewchłaniająca się z przewodu pokarmowego nystatyna, podana doustnie w grzybicy pochwy?

Dlaczego leczenie zapalenia płuc może trwać krócej niż anginy?

Otóż wywołujący ropną anginę paciorkowiec beta-hemolizujący grupy A (szybki test może pomóc) ma na swojej powierzchni struktury podobne do tych, które naturalnie występują na komórkach stawów, kłębków nerkowych i wsierdzia (wewnętrzna wyściółka serca). Powoduje to mylne rozpoznanie własnych komórek jako wrogich przez białe krwinki i produkcję przeciwciał niszczących własne tkanki. Grozi to poważnymi powikłaniami (choroby autoimmunologiczne – gorączka reumatyczna, kłębuszkowe zapalenie nerek, zapalenie wsierdzia, reumatoidalne zapalenie stawów). Leczenie ropnej anginy paciorkowcowej musi trwać 10 dni, kropka.

Bakterie jednak nie pozostają bezczynne. Wykształciły mechanizmy obronne. Produkują enzymy dezaktywujące antybiotyki (np. beta-laktamazy), białka usuwające antybiotyk z komórki bakterii, a nawet zmieniają budowę swojej ściany, uniemożliwiając antybiotykom działanie. Takie modyfikacje nie dość, że są przekazywane bakteriom potomnym, to jeszcze mogą być przekazywane innym bakteriom (przez plazmidy, cząstki DNA, czy przy pomocy wirusów atakujących bakterie – bakteriofagów).

Jest to prawdziwy wyścig zbrojeń, w którym trup się ściele gęsto. W 2019 r. z powodu antybiotykooporności zmarło ok. 1 270 000 ludzi. Pojawiają się wciąż nowe szczepy bakterii niewrażliwych na poprzednio skuteczne antybiotyki – stąd coraz częściej trzeba wykonywać badania mikrobiologiczne.

Dlaczego tak się dzieje? Przecież przy zastosowaniu odpowiedniego antybiotyku, we właściwej dawce i częstotliwości oraz czasie leczenia, uzyskamy odpowiednie stężenie leku w zakażonych tkankach, ograniczenie infekcji, a organizm sam dokończy dzieła eliminacji.
Tak. Ale wtedy i tylko wtedy, gdy wszystkie wymienione warunki będą spełnione. Inaczej niedobitki bakterii mogą wytworzyć oporność, kontynuować dzieło zniszczenia, i, co gorsza, przekazać oporność dalej.

Niestety zbyt często nie dochowujemy należytej staranności w prowadzeniu antybiotykoterapii. Podawanie antybiotyku w infekcji wirusowej, niewłaściwy dobór antybiotyku, zbyt mała dawka czy za krótki czas nie tylko powodują niepowodzenie w leczeniu, ale również generują oporność. Absurdalne jest tłumaczenie pacjenta, który przyjął kilka dawek antybiotyku (zostało w domu po leczeniu członka rodziny, to wziął). Pacjent powinien otrzymać ilość leku na planowaną kurację – i ani tabletki więcej.

Niestety, niektóre antybiotyki są dostępne bez recepty. Na szczęście są to preparaty przeznaczone do leczenia łupieżu czy grzybicy stóp. Ale słychać też głosy o ograniczaniu wolności obywateli przez konieczność uzyskiwania recepty na inne leki. To krótka ścieżka do kompletnego wytrącenia z rąk medycyny potężnej broni, jaką są antybiotyki, przez wytworzenie szczepów bakterii opornych na wszystko. Przykład autodestrukcyjnego działania społeczeństwa zamieszkującego Ziemię mieliśmy niedawno – potężne ruchy antyszczepionkowe w pandemii SARS-CoV-2. Gdyby nie działania ograniczające transmisję wirusa i następnie podniesienie odporności populacji przez szczepienia… Strach pomyśleć.

Osobnym problemem jest stosowanie antybiotyków w przemyśle spożywczym. W skórkach niektórych żółtych serów znajdziemy natamycynę, lek o działaniu przeciwgrzybiczym (omijam szerokim łukiem). Hodowla zwierząt to również ich leczenie, które powinno być wdrażane i prowadzone zgodnie z regułami sztuki. Czyli jak u ludzi, pod kontrolą lekarza weterynarii, a nie tak, że kiedy jedna chora owca kichnie, całe stado dostaje antybiotyk.

Dodawanie antybiotyków do paszy to już zdecydowanie nadużycie. Zakazane w EU, ale czy przestrzegane? Kurczaki stłoczone w fermach może i nie mają wtedy objawów ze strony przewodu pokarmowego, może szybciej przybierają na wadze, ale czy tędy droga? Mięso nafaszerowane antybiotykami, bakteriami opornymi na podawany antybiotyk nie może być zdrowe. Pomyślmy o dżumie i cholerze, trądzie i durze brzusznym, błonicy i gruźlicy. Gdzie bylibyśmy dziś, gdyby nie antybiotyki (i oczywiście szczepienia)?

Stosowanie probiotyków

Probiotyki mają być odporne na antybiotyki. Hmm… Czyli są to nieszkodliwe, potrzebne bakterie, które wykształciły mechanizmy antybiotykooporności. Czy na pewno nie przekażą tych umiejętności bakteriom odpowiedzialnym za infekcję? Naturalny jogurt prawdopodobnie takich bakterii nie zawiera. Dlatego polecam go, szczególnie po antybiotykoterapii. Czy wobec tego jestem entuzjastą antybiotyków? A czy jestem entuzjastą opon zimowych? Zimą tak, ale latem już nie. Tak samo z antybiotykami – stosowanie we właściwych wskazaniach, dawkach i czasie owszem, ale jestem stanowczo wrogiem ich stosowania bez potrzeby i w niewłaściwy sposób. Pamiętajmy o tym w gabinecie lekarza. Odmowa i wymuszanie antybiotykoterapii to dwie strony medalu, obie równie niebezpieczne. Tak, jak nie można lubić czy nie lubić noży (bo można nimi kroić chleb, ale i zabijać), tak i antybiotyk jest tylko narzędziem. Dokładnie zapiszmy, jaką dawkę, jak często i jak długo przyjmować, czy przed, w trakcie czy po posiłku.

PS Nie cierpię tępych noży. Antybiotyk, na który bakterie są oporne, jest właśnie takim tępym nożem.

Chronofarmakologia

Chronofarmakologia, czyli dobry czas na lek

Przyjmując leki chcielibyśmy, aby były maksymalnie skuteczne i bezpieczne. Lepiej zażyć tabletkę rano czy wieczorem? Czy moment w ciągu dnia, kiedy przyjmujemy lekarstwo ma znaczenie? Okazuje się, że odpowiedź na terapię może być uzależniona od naszych wewnętrznych rytmów biologicznych.

W naszym ciele, a dokładnie w mózgu, tyka biologiczny zegar, za którym podążają w powtarzalny sposób procesy utrzymujące nas przy życiu. Podstawowym jest fotoperiodyzm, czyli rytm okołodobowy – 24-godzinny rytm snu i czuwania, regulowany światłem zwanym z tego powodu „dawcą czasu”. Często nawet nie zdajemy sobie sprawy z istnienia tego zegara, dopóki coś nie zakłóci jego działania – na przykład zmiana strefy czasowej i tak zwany „jet lag” czy przepracowanie nocnego dyżuru.

Tymczasem praca serca, częstość oddechu, temperatura głęboka ciała, ciśnienie krwi, wydzielanie wybranych hormonów, odczuwanie bólu – to wszystko zmienia się w ciągu doby. Rytmy dobowe powodują, że ryzyko wystąpienia wybranych chorób o określonej porze dnia rośnie. Dotyczy to na przykład nagłego zgonu sercowego, zawału mięśnia sercowego czy udaru mózgu w godzinach porannych i przedpołudniowych, ponieważ to właśnie wtedy ciśnienie krwi jest największe, rośnie tętno i stężenie „hormonów stresu”, a jednocześnie aktywność fibrynolityczna osocza jest najmniejsza (zwiększa się tendencja do tworzenia skrzeplin). Innym przykładem jest zaostrzanie objawów choroby wrzodowej wieczorem czy nasilenie napadów astmatycznych nocą. A może znane jest Ci powiedzenie, że „najszybciej rośnie się podczas snu”? Coś w tym jest, ponieważ hormon wzrostu wydzielany jest przez przysadkę mózgową w największej ilości właśnie po zaśnięciu.

W medycynie i farmacji odnajdywaniem i opisywaniem tego typu zależności zajmuje się chronofarmakologia, natomiast chronoterapia to podawanie konwencjonalnych postaci leku w odpowiednim czasie i dawce lub stosowanie specjalnych systemów dostarczających lek o określonej porze dnia (Chrono-Drug Delivery System). Projektując tego typu systemy trzeba wziąć pod uwagą, że na działanie leków może mieć wpływ szereg czynników zmieniających się w ciągu dnia: kwasowość żołądka, tempo pasażu jelitowego, ilość białek transportujących leki we krwi, aktywność enzymów wątrobowych metabolizujących przyjęte przez nas lekarstwa czy odczyn moczu na etapie ich wydalania.

Najbardziej oczywiste przykłady wykorzystania chronoterapii to stosowanie leków moczopędnych rano (aby nie prowokować nocnych wybudzeń do toalety) czy leków nasennych wieczorem (aby utrzymać naturalny rytm snu i czuwania). Innym przykładem jest stosowanie statyn o krótkim okresie półtrwania  (krótko utrzymujących się we krwi) przed wieczornym spoczynkiem, aby uzyskać optymalny efekt zahamowania syntezy cholesterolu, ponieważ zgodnie z rytmem dobowym najwięcej powstaje go w nocy. Odwrotnie jest w przypadku przeciwzapalnych glikokortykosteroidów. Ich naturalne wydzielanie jest największe wczesnym rankiem. Dlatego aby ograniczyć niekorzystne zahamowanie naturalnej osi hormonalnej i ryzyko wystąpienia wtórnej niewydolności kory nadnerczy, najlepiej jest „naśladować” ten naturalny rytm podając kortykosteroidy doustne rano lub w schemacie 2/3 rano (godz. 7-8) i 1/3 po południu (ok. godz. 15).

W ostatnim czasie szczególną uwagę przywiązuje się do chronoterapii w leczeniu onkologicznym, szczególnie w przypadku nowotworów szybko rosnących i słabo zróżnicowanych, które cechują się dużą zmiennością rytmu okołodobowego. Próbuje się stosować chemioterapię w godzinach, kiedy działanie na komórki raka jest największe, a skutki toksyczne dla zdrowych tkanek pacjenta – możliwie ograniczone.

W 2017 roku przyznano Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny trzem badaczom – Jeffreyowi C. Hallowi, Michaelowi Rosbashowi i Michaelowi W. Youngowi – za odkrycie podstaw funkcjonowania zegara biologicznego w badaniach muszek owocówek i wykazanie obecności białek gromadzących się w komórkach w nocy i rozkładających się w ciągu dnia. Okrzyknięto ich „molekularnymi zegarmistrzami”. Mam nadzieję, że teraz lepiej rozumiesz, dlaczego to odkrycie uznano za godne tak prestiżowej nagrody…

fot. Pixabay. Licencja: Pixabay (https://pixabay.com/service/terms/)