Jak lekarz John Snow przyczynił się do odkrycia sposobu przenoszenia cholery wśród ludzi i jakie to miało konsekwencje

John Snow (1813–1858) (Ryc. 1) był praktykującym anestezjologiem, który pokazał, jak organizm ludzki reaguje na różne dawki leków znieczulających oraz jak znieczulenie wpływa na fizjologię człowieka. Snow jest powszechnie znany z zaprojektowanych przez siebie inhalatorów i podawania chloroformu królowej Wiktorii podczas porodu dwójki jej dzieci. Jednak za tę pracę miał w przyszłości zapłacić życiem [1].

Ryc. 1. John Snow (1813-1858) [Wikipedia, domena publiczna].

John Snow był najstarszym dzieckiem w rodzinie robotniczej w Yorku. W wieku czternastu lat Snow na sześć lat został uczniem chirurga-aptekarza w Newcastle. Następnie przez rok pracował jako niecertyfikowany asystent aptekarza w wiejskim Durham i dwa lata w wiejskim West Yorkshire. Późnym latem 1836 roku przeszedł pieszo z Yorku do Londynu, przez Liverpool, Walię i Bath. Uczęszczał na wykłady w Hunterian School of Medicine i „chodził po oddziałach” szpitala Westminster. Uzyskał kwalifikacje chirurga, w 1838 r. aptekarza, a w 1844 r. lekarza. Mieszkał i praktykował w Londynie aż do swojej śmierci w 1858 r. [1]. Co ciekawe, Snow prowadził niezwykle zdrowy tryb życia. Już w wieku 17 lat, podczas stażu, przeszedł na wegetarianizm. Ponieważ książka, która skłoniła go do przyjęcia tej diety, podkreślała chorobotwórcze właściwości nieczystej wody, Snow do końca życia destylował własną wodę pitną. Na początku lat trzydziestych XIX wieku złożył ślubowanie propagowania wstrzemięźliwości [1].

W londyńskiej dzielnicy Soho, mała Frances Lewis po czterech dniach gwałtownej biegunki zmarła 2 września 1854 roku. Jej matka Sarah wyprała zabrudzone ubrania dziecka i wylała wodę z prania do szamba naprzeciw drzwi wejściowych. W ciągu dziesięciu dni zmarło ponad pięćset osób, z których większość mieszkała w bezpośrednim sąsiedztwie domu państwa Lewis na ulicy Broad Street [2].

Soho w XIX-wiecznym Londynie było zatłoczoną dzielnicą z kamienicami podzielonymi na tanie pokoje do wynajęcia. Prawie połowa lokalnych gospodarstw domowych odprowadzała odpady do szamb. Do lata 1858 w centrum Londynu nad Tamizą zapach ludzkich odchodów stał się tak gęsty i przytłaczający, że ten rozdział w historii miasta został zapamiętany jako „Wielki Smród”. Teoria ‘miazmy’, wyjaśniająca rozprzestrzenianie się choroby, przypisywała wybuch londyńskiej epidemii zanieczyszczeniom atmosferycznym; podatni pacjenci, jak sądzili lekarze, wchłonęli do krwi „truciznę” z cuchnącego powietrza, co spowodowało chorobę [2].

John Snow, lekarz mieszkający zaledwie kilka przecznic od rodziny Lewisów, interesował się cholerą już od wybuchu epidemii w 1832 r. i postawił hipotezę, że cholera przenosiła się z człowieka na człowieka poprzez wodę skażoną ludzkimi odchodami. Opisał to w swojej broszurze z 1849 r. „O sposobie komunikowania się cholery”, która nie została wówczas doceniona (Ryc. 2).

Ryc. 2. Broszura o cholerze autorstwa Johna Snowa z roku 1849 [2].

Dla Snowa wybuch epidemii w 1854 roku (która ostatecznie zabiła w ciągu kilku tygodni 700 osób) stał się kolejną okazją do zebrania danych. Lekarz podejrzewał jakieś zanieczyszczenie wody z często używanej pompy na Broad Street i poprosił Urząd Stanu Cywilnego o listę zgonów na cholerę, co pozwoliło nanieść je na mapę (Ryc. 3). Tak jak podejrzewał, koncentrowały się one wokół pompy wodnej. Co więcej, obserwacje Snowa poparł wielebny Henry Whitehead, który po rozmowach ze zdrowymi mieszkańcami Soho ustalił, że zaopatrywali się oni w wodę gdzie indziej [2].

Ryc. 3. Mapa Johna Snowa przedstawiająca lokalizację ofiar śmiertelnych cholery w Soho w 1854 roku [2].

Snow wywnioskował, że szambo, do którego Sarah Lewis wylała wodę z prania, przeciekało do pompy. 7 września przekazał swoje znaleziska władzom parafialnym. Nie uwierzono mu, ale ostatecznie Snow przekonał władze do zdjęcia rączki pompy. Pompa została zamknięta, a zaraza zatrzymana.

Dziś na rogu ulicy, która obecnie nazywa się Broadwick Street, tuż przed pubem John Snow, znajduje się replika czarno lakierowanej pompy bez uchwytu, symbolizująca odkrycie lekarza Johna Snowa w 1854 roku, że cholera jest przenoszona przez wodę (Ryc. 4). John Snow został też nazwany „ojcem założycielem epidemiologii”. Co więcej, Snow w swojej pracy wykorzystywał wielowarstwowe mapy z siatką miejską i naniesionymi źródłami wody oraz zgonami. Czy wobec tego można go traktować jako twórcę koncepcji Systemów Informacji Geograficznej?

Ryc. 4. Replika pompy na Broadwick Street jako upamiętnienie pionierskiego odkrycia epidemiologicznego [2].

John Snow zmarł w wieku 45 lat. Epidemiolodzy uważają, że do jego śmierci przyczyniły się wieloletnie eksperymenty ze środkami znieczulającymi, które doprowadziły do niewydolności nerek i ostatecznie do udaru.

Czy dzisiaj już nie spotyka się cholery? Niestety, cholera wciąż zagraża. W ciągu ostatniej dekady na świecie obserwuje się rosnącą liczbę zachorowań na cholerę. WHO szacuje występowanie na świecie 1,3-4 mln zakażeń oraz ponad 20 tys. zgonów rocznie. Tylko w okresie od 1 do 29 lutego 2024 r. na całym świecie zgłoszono 27 184 nowe przypadki cholery, w tym 248 nowych zgonów. Pięć krajów zgłaszających najwięcej przypadków to Afganistan (7 164), Demokratyczna Republika Konga (4 830), Zimbabwe (3 992), Zambia (3 842) i Somalia (1 537) [3] (Ryc. 5).

Ryc. 5. Rozmieszczenie geograficzne przypadków cholery zgłoszonych na całym świecie w okresie od grudnia 2023 r. do lutego 2024 r. [3].

To jeszcze na koniec przypomnę z jaką chorobą mamy do czynienia. Cholera jest ostrą chorobą biegunkową wywołaną zakażeniem bakterią Vibrio cholerae. Ludzie mogą zachorować po spożyciu żywności lub wody skażonej bakteriami cholery. Zakażenie jest często łagodne lub bezobjawowe, ale czasami może być ciężkie i zagrażać życiu (Ryc. 6). U około 1 na 10 osób chorych na cholerę wystąpią ciężkie objawy, które we wczesnych stadiach obejmują:

  • obfitą wodnistą biegunkę, czasami przypominającą popłuczyny ryżowe
  • wymioty
  • pragnienie
  • kurcze nóg
  • niepokój lub drażliwość

U osób chorych na ciężką cholerę może wystąpić poważne odwodnienie doprowadzające do niewydolności nerek. Nieleczone u tych chorych odwodnienie może prowadzić do wstrząsu, śpiączki i śmierci w ciągu kilku godzin [4].

Ryc. 6. Ofiara epidemii cholery na Haiti w roku 2013 [5].

Źródła:

  1. https://johnsnow.matrix.msu.edu/aboutjohn.php
  2. „John Snow and the Pump Handle of Public Health” 10 sierpnia 2021 r. https://www.gavi.org/vaccineswork/john-snow-and-pump-handle-public-health?fbclid=IwZXh0bgNhZW0CMTAAAR1vQWlKVH2g7SQzHRKt_4TqdKQbRNNhFoRKnRepyB5z-9Ke7ua4n6oQplI_aem_ARs-pH0fLDLclJ-ZCNcHVOdZxRDi_CmngxM2nlUmm8C-G_mDyA_D8teLSLYKZKwSLTSnaaxp2wEFU4_oLva2da4D
  3. https://www.ecdc.europa.eu/en/all-topics-z/cholera/surveillance-and-disease-data/cholera-monthly
  4. https://www.cdc.gov/cholera/illness.html
  5. https://www.borgenmagazine.com/will-the-un-take-responsibility-for-cholera-outbreak-in-haiti/

Grupy krwi: układ ABO (3)

Skąd się wzięły grupy krwi układu ABO?

Grupy krwi A, B, AB i O takie jak u człowieka są rzadkością w przyrodzie. Krwinki osobników tego samego gatunku często różnią się antygenami, ale na ogół nie ma naturalnie występujących przeciwciał, które je rozpoznają. Wyjątkiem są małpy człekokształtne, u których antygeny grupowe układu ABO mogą być takie same, jak u człowieka. Wprawdzie goryl ma tylko grupę B, ale szympans może mieć grupę A lub O, a orangutan – A, B lub O, co oznacza, że planując transfuzję krwi u szympansa czy orangutana, trzeba dobrać grupy krwi, podobnie jak u człowieka. Co ciekawe, mutacje w genie kodującym transferazę ABO u małp są inne niż te, które ma człowiek (chociaż skutek jest ten sam: różne antygeny grupowe). Wniosek: nie odziedziczyliśmy tych mutacji po naszym wspólnym przodku. I jeszcze jedno: tylko u człowieka i małp człekokształtnych antygeny A i B występują na krwinkach. Pozostałe gatunki ssaków mają tylko antygen A, ponieważ „praprzodkiem” genu kodującego transferazę ABO był gen kodujący enzym syntezujący tylko antygen A. Ale są wyjątki: transferaza ABO myszy ma aktywność cisAB, tak więc mysz ma jednocześnie antygeny A i B.

ABO i ewolucja

Pierwszy podział na grupy A i O miał miejsce około dwóch milionów lat temu (wtedy właśnie wystąpiła mutacja powodująca powstanie nieaktywnej transferazy ABO, czyli pojawiła się pierwsza osoba z grupą O). Było to więc już po rozdzieleniu się linii naszych przodków od linii małp człekokształtnych. Ostateczne zróżnicowanie na A, B i O nastąpiło mniej więcej 300 000 lat temu. Nasi kuzyni, neandertalczycy i denisowianie, mieli podobne grupy krwi jak my, czyli A, B i O.

ABO w różnych regionach

U współczesnych ludzi antygeny układu ABO ma prawie każdy (wyjątki to wspomniany fenotyp Bombay, a także niewydzielacze, którzy mają antygeny układu ABO tylko na krwinkach).  Częstość grup krwi jest jednak różna w różnych grupach etnicznych. Pierwsi zauważyli to Ludwik i Hanna Hirszfeldowie, kiedy w czasie I wojny światowej badali grupy krwi żołnierzy wielonarodowej Armii Orientu stacjonującej w Salonikach. Grupę A najczęściej spotyka się w Europie, szczególnie w Skandynawii (do 55%), a rzadziej w innych regionach (Indie 29%, Ameryka Południowa 5%). Grupa B jest najczęstsza w Indiach (45%) i Azji południowo-zachodniej (35%), a w Europie ma ją mniej niż 15% osób. Częstość występowania grupy O jest najniższa w Indiach (20%), w Europie wynosi 45–55%, w Afryce średnio 55%, a wśród rdzennych mieszkańców Ameryki Południowej powyżej 90% (Ryc. 1).

Ryc. 1. Częstość grup krwi A, B i O na świecie. Źródło: Wikipedia, licencja CC BY-SA 3.0.

Co spowodowało te różnice? Uważa się, że przyczyną były chorobotwórcze patogeny, przy czym największą rolę odegrały dwa z nich: zarodźce z rodzaju Plasmodium, które powodują malarię, i bakterie Vibrio cholerae, które powodują cholerę.

Malaria

Malaria to tropikalna choroba pasożytnicza, przenoszona przez komary z rodzaju Anopheles (Ryc. 2). Powodują ja zarodźce, czyli pasożytnicze protisty z rodzaju Plasmodium. Objawami malarii są napady gorączki połączone z bólami głowy i wymiotami. Najbardziej zagrożone są dzieci: co minutę na świecie jedno dziecko umiera na malarię. Jest to najczęstsza na świecie choroba zakaźna: co roku zapada na nią ok. 240 milionów ludzi, a ok. 630 000 umiera. Wśród kilku zarodźców, które zarażają człowieka, najwięcej zgonów powoduje zarodziec sierpowaty (Plasmodium falciparum).

Ryc. 2. Komar Anopheles stephensi. Źródło:  Center for Disease Control and Prevention, domena publiczna.

Kiedy zarażony komar ukłuje człowieka, wstrzykuje wraz ze śliną formy zarodźca zwane sporozoitami. W ciągu kilku minut trafiają one do wątroby, gdzie po 2–3 tygodniach przekształcają się w merozoity, które wnikają do czerwonych krwinek, gdzie dzielą się: kiedy powstanie ich kilkanaście, rozrywają krwinkę i wydostają się do osocza. Wtedy właśnie mają miejsce napady gorączki, a uwolnione merozoity wnikają do innych krwinek. Część z merozoitów przekształca się w płciowe formy zarodźca czyli gametocyty: te po zassaniu wraz z krwią przez komara przekształcą się gamety. W przewodzie pokarmowym komara następuje zapłodnienie, a po kilku kolejnych przekształceniach powstają nowe sporozoity, które czekają w śliniankach komara, aż pojawi się kolejna osoba do ukłucia (Ryc. 3).

Ryc. 3. Cykl życiowy zarodźca powodującego malarię. Źródło: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Domena publiczna.

Białko PfEMP-1

Jaki związek z malarią mają grupy krwi? Nasz układ odpornościowy potrafi wykrywać i niszczyć krwinki z zarodźcami w środku. Robią to wyspecjalizowane komórki nazywane makrofagami, których najwięcej jest w wątrobie (a także w śledzionie). Dlatego zarodziec sierpowaty wypracował sprytną metodę unikania tych narządów: produkuje białko o nazwie PfEMP-1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1), które przebija błonę krwinki. Za jego pomocą zarażone krwinki wiążą się do śródbłonka, czyli ścianek naczyń krwionośnych. Zwiększa to szanse na uniknięcie kontroli przez makrofagi. Ale dla gospodarza, czyli człowieka chorego na malarię, wiąże się to z niebezpieczeństwem. Zarażone krwinki mają tendencje do łączenia się w większe agregaty, które mogą zablokować naczynia włosowate. Skutkiem może być udar mózgu, albo (w przypadku kobiet w ciąży) poronienie.

Tu uwaga: komórki wątroby są niezbędne dla zarodźców zaraz po wniknięciu do organizmu; następuje w nich przekształcenie sporozoitów w merozoity. Ale kiedy merozoity zasiedlą już krwinki, to wątroba i jej makrofagi są wielkim zagrożeniem dla zarodźców. Dlatego właśnie wypracowały sobie mechanizm unikania wątroby.

Do jakich receptorów wiąże się białko PfEMP-1? Do białek śródbłonka, które mają na powierzchni antygeny A i B. Jeżeli ktoś ma grupę A, to jego komórki śródbłonka mają na powierzchni antygeny A, i tak samo jest z grupą B. Do tych antygenów wiążą się zarażone krwinki, i stanowi to dla nich (a raczej do zarodźców w ich wnętrzu) coś w rodzaju bezpiecznej poczekalni. Czasem w ogóle nie trafiają do wątroby. Zwiększa to szanse zarodźców szanse na przeżycie. Ale jednocześnie prawdopodobieństwo udaru mózgowego lub poronienia jest większa.

Podobnie jest u osób z grupą B, z tym że tych antygenów jest trochę mniej niż antygenów A, więc zdolność grupy B do ochrony przed malarią jest nieco wyższa, bo trochę więcej zarażonych krwinek trafia do wątroby (chociaż nie są to duże różnice).

Osoby z grupą O nie mają na śródbłonku antygenów A ani B, więc wszystkie zarażone krwinki trafią do wątroby, gdzie sporo z nich ulega likwidacji wraz z „pasażerami na gapę”.

Tak więc przed poważnymi konsekwencjami malarii najlepiej chroni grupa O. Najbardziej narażone są osoby z grupą A.  Osoby  z grupami B i AB też są narażone, ale w trochę mniejszym stopniu.

Przez tysiące lat spowodowało to upowszechnienie się grupy O w tych rejonach, gdzie malaria występuje endemicznie. I dlatego osób z grupą O jest tam najwięcej, a osób z grupą A najmniej (Ryc. 4).

Ryc. 4. Odziaływania krwinek zarażonych zarodźcem P. falciparum ze śródbłonkiem naczyń krwionośnych osób o grupie krwi A i O. Białko PfEMP-1 wiąże się do antygenów grupowych A lub B. Nie wiąże się do antygenu H, obecnego u osób z grupą O. Autor: Krzysztof Mikołajczyk, program: BioRender.

Cholera

Przyczyną tej zakaźnej choroby jest spożycie pokarmu lub wody skażonej bakteriami przecinkowca cholery (Vibrio cholerae, Ryc. 5). Produkowana przez nie toksyna powoduje nadmierne wydzielanie wody przez jelita. Skutkiem jest biegunka i odwodnienie, które może prowadzić do śmierci. Podobnie jak w przypadku malarii, zarazić może się każdy, ale osoby z grupą O nieco gorzej znoszą tę chorobę (czyli odwrotnie niż w przypadku malarii). Dlaczego? Żeby wniknąć do komórek jelita grubego, toksyna musi związać się do swoistego receptora, którym jest glikolipid GM1. Glikolipidy to klasa związków organicznych składających się z części lipidowej i cukrowej. Wchodzą w skład błony komórkowej, a prekursorem glikolipidów jest ceramid (znany z kremów upiększających). Toksyna może się też jednak związać antygenów grupowych układu ABO, z tym że wtedy nie może wniknąć do komórki. Dlatego są one nazywane „receptorami pułapkowymi”; można je porównać do gęstego lasu, w którym wylądowali spadochroniarze. Większość zawiśnie na gałęziach i nie dotrze do ziemi. Tak więc antygeny układu ABO można więc uważać za formę ochrony przed cholerą. Wydaje się, że grupa B chroni nieco lepiej niż grupa A (chociaż jest to przedmiotem kontrowersji). Dlatego w Indiach, gdzie cholera występuje endemicznie w dolinie Gangesu, osób z grupą B jest najwięcej, a osób z grupą O jest najmniej.

Ryc. 5. Bakterie Vibrio cholerae, zdjęcie z mikroskopu skaningowego. Źródło: Wikipedia, domena publiczna.

A co z regionami, gdzie malaria i cholera występują jednocześnie? Jak tam mogła wyglądać presja ewolucyjna? Nie ma wielu takich miejsc na świecie. Cholera występuje endemicznie w dorzeczu Gangesu, gdzie malaria wprawdzie też jest obecna, ale powoduje ją inny rodzaj zarodźca, Plasmodium vivax (zarodziec ruchliwy). Ten nie produkuje białka PfEMP-1, więc krwinki nim zarażone nie mają zdolności do przywierania do śródbłonka. Dlatego w Indiach presję wywiera raczej cholera.

Z kolei w krajach Afryki Środkowej cholera jest rzadkością, więc jako czynnik wpływający na populację dominuje malaria.

W następnym odcinku napiszę o wpływie grup krwi układu ABO na podatność na inne choroby.

Literatura dodatkowa (dla dociekliwych)

Ewolucja grup krwi układu ABO:

https://www.nature.com/articles/srep06601

Grupy ABO u naczelnych:

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1210603109

Grupy krwi układu ABO u neandertalczyków i denisowian:

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0254175

ABO i choroby:

https://phmd.pl/resources/html/article/details?id=141815

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589004222020715?via%3Dihub

ABO i malaria:

https://ashpublications.org/blood/article/110/7/2250/103638/The-ABO-blood-group-system-and-Plasmodium

ABO i cholera:

https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.febslet.2010.03.050