Czy ewolucja nadal nas dotyczy? Część 1: Prolog

Inne wpisy z tej serii
Część 2: Każdy z nas jest mutantem
Część 3: Dobór naturalny, nasz wróg i przyjaciel
Część 4: Jak żyć z doborem?
Część 5: Inne mechanizmy zmian
Część 6: Podsumowanie

Natura i kultura

Podobnie jak każdy inny gatunek na Ziemi Homo sapiens jest produktem ewolucji biologicznej. Ewolucja działa w następujący sposób: Informacja genetyczna jest replikowana z pokolenia na pokolenie. Od czasu do czasu zdarzają się błędy replikacji – mutacje. Dzięki nim każdy osobnik może być nosicielem unikatowego genomu, a każda populacja odznacza się różnorodnością genetyczną. Ponieważ geny kontrolują rozwój organizmu swojego nosiciela, gatunki składają się z podobnych, ale nieidentycznych osobników. Jeśli skupimy się na jakimś fragmencie genomu, nie musi on wyglądać tak samo w całej populacji; mogą istnieć jego warianty, czyli allele. Te allele, które w jakikolwiek sposób pomagają swoim posiadaczom odnieść sukces reprodukcyjny, są skuteczniej przekazywane kolejnym pokoleniom i stają się częstsze w populacji. Nazywany to doborem naturalnym. Allele mogą jednak stawać się rzadsze lub częstsze z powodów czysto losowych – to zjawisko nazywamy dryfem genetycznym (o którym obszernie pisałem tutaj). Mutacje, dryf genetyczny i dobór naturalny łącznie powodują, że skład puli genetycznej populacji i częstość występowania różnych alleli zmieniają się w czasie: jedne warianty szerzą się i utrwalają, inne znikają. I tak to się toczy od jakichś czterech miliardów lat.

Na nasze życie wpływa jednak – i to bardzo – także ewolucja kulturalna. Przekazując wiedzę i umiejętności między pokoleniami bez udziału genów, poprzez uczenie się i zapamiętywanie w środowisku społecznym, nasz gatunek stworzył sobie język ułatwiający porozumiewanie się i utrwalanie wiedzy oraz zaczął budować otoczkę kultury materialnej i duchowej, wynalazków, technik i idei. Ta otoczka z biegiem tysiącleci stawała się coraz bardziej skomplikowana i wyrafinowana, obejmując coraz większą część ludzkości, aż do powstania cywilizacji globalnej. Zapewnia nam ona komfort: chroni nas w dużym stopniu przed kaprysami środowiska, niebezpieczeństwami naturalnymi, chorobami itp. Stwarza też co prawda nowe zagrożenia. Dostarcza środków zniszczenia w walkach wewnątrzgatunkowych i umożliwia mordowanie się na skalę nieznaną innym zwierzętom. Przekształca środowisko naturalne tak, żeby ułatwić przeżycie Homo sapiens, ale często powoduje degradację i zniszczenie siedlisk naturalnych wraz z lawiną nieprzewidzianych konsekwencji. Na dobre czy na złe, ewolucja kulturalna, która może przyśpieszać niemal bez ograniczeń, ma na nasze życie wpływ oczywisty – nieporównanie silniejszy i bardziej dynamiczny niż ewolucja biologiczna, zachodząca w tempie, które w skali czasu historii ludzkich społeczeństw wydaje się żółwie. Pismo, miasta, państwa, imperia, wojny od plemiennych do światowych, sztuka, filozofia, literatura, wielkie religie, uniwersytety, nauka, technika, medycyna, para, elektryczność, energia atomowa, samochody, samoloty, satelity, komputery, internet – to wszystko ewoluuje zbyt szaleńczo, żeby dobór naturalny miał czas na utrwalenie przystosowań biologicznych do zmieniających się warunków życia.

Czy można więc powiedzieć, że w przypadku człowieka kultura całkowicie przytłoczyła biologię i tylko uczenie się, pomoc społeczeństwa, do którego należymy, oraz osiągnięcia współczesnej techniki i medycyny mają znaczenie dla naszego przetrwania i reprodukcji? W społeczeństwach rozwiniętych średnia oczekiwana długość życia jest większa niż kiedykolwiek w naszej ewolucyjnej historii, a z kolei niskie jest prawdopodobieństwo przedwczesnej śmierci wskutek choroby lub urazu, które jeszcze sto czy dwieście lat temu nie dawałyby pacjentowi szans. Ludzie są w zasadzie chronieni przed śmiercią z głodu czy zimna. Od dawna nie dziesiątkują nas wielkie drapieżniki, za to my dziesiątkujemy ich niedobitki. Czy można w tej sytuacji w ogóle mówić o podleganiu selekcji? Być może mutacje, dryf i dobór stały się na tyle nieistotne, że możemy śmiało powiedzieć: Człowiek uwolnił się od ewolucji biologicznej i sam zarządza swoją egzystencją. Przystosowuje się do warunków, w których żyje, kulturowo, ale już nie genetycznie.

Ryc. 1.

Mamy nawet do dyspozycji narzędzia pozwalające – przynajmniej w teorii – edytować genomy ludzkich zarodków. Może użyjemy ich, żeby ponaprawiać część „błędów natury” (niekorzystnych mutacji krążących w naszej puli genetycznej) albo wyposażyć przyszłe pokolenia w starannie zaprojektowane innowacje genetyczne – takie, których ślamazarna i ślepa ewolucja biologiczna, testująca mutacje metodą prób i błędów, nigdy nie zdążyłaby wypracować? A może w ogóle, jak w marzeniach futurologów transhumanistów, poddamy się cyborgizacji, dążąc ostatecznie do zastąpienia białek, lipidów, kwasów nukleinowych i wszelkiej brei organicznej czymś solidniejszym, trwalszym i bardziej funkcjonalnym? Zadałem to pytanie sztucznej inteligencji (Microsoft Copilot, której serdecznie dziękuję za owocną współpracę). Wyniki widzicie jako ryc. 1 i ryc. 2. Jak widać, sztuczna inteligencja wie mniej więcej tyle, co ludzcy futurolodzy, czyli nic. Nie jest nawet pewna, czy typowymi reprezentantami Homo sapiens za 10 mln lat będą scyborgizowani biali mężczyźni − starzy, ale muskularni, z siwymi brodami (bladawce, jakby to ironicznie określił Stanisław Lem w uniwersum Bajek robotów), mieszkający być może pod wodą, w głębi oceanów − czy raczej też nieco scyborgizowane, ale znacznie młodsze ciemnoskóre kobiety latające w kosmos. Cóż, sztuczna inteligencja karmi się tym, co jej podsuwamy i dostarcza nam stereotypowej projekcji naszych własnych zbiorowych fantazji.

Ryc. 2.

Człowiek jako gatunek mrówkopodobny

Ale wróćmy na chwilę do rzeczywistości. Mówimy, że „człowiek potrafi” to czy tamto. Na przykład człowiek może odbyć podróż na Księżyc i z powrotem. Jesteśmy z tego zbiorowo dumni, ale przecież na Księżycu wylądowało dotąd zaledwie 12 ludzi. Drugie tyle brało udział w załogowych lotach księżycowych, ale nie stanęło na powierzchni Księżyca. Ostatni taki lot miał miejsce – aż wstyd powiedzieć – prawie 52 lata temu. Dwunasty człowiek na Księżycu i jeden z czterech żyjących weteranów programu księżycowego, Harrison Schmitt, ma 89 lat. „Powrót na Księżyc” być może odbędzie się za dwa lata, o ile znów nie zostanie odroczony. Ewentualny załogowy lot na Marsa jest na razie w sferze mglistych planów. Ogromna rzesza ludzi korzysta z telekomunikacji czy geolokalizacji satelitarnej, ale na razie raczej nie grozi nam konieczność adaptowania się do warunków pozaziemskich. Jesteśmy silni kolektywną pomysłowością, zbiorową inteligencją i zorganizowaną współpracą – trochę jak owady społeczne w rodzaju mrówek lub termitów. W pojedynkę, pozbawieni kapitału budowanego przez setki pokoleń, potrafimy niewiele. Największy geniusz, gdyby został rozbitkiem na bezludnej wyspie, sam nie wyprodukuje kółka zębatego ani stalowej śrubki. Nie zbuduje statku kosmicznego, samochodu ani nawet hulajnogi. Jeśli mu się poszczęści, przeżyje jakiś czas jako łowca–zbieracz.

Codziennie rodzi się na Ziemi około 367 tys. dzieci. Liczba tych, u których na etapie życia zarodkowego genetycy dokonali jakichś poprawek, wynosi niemal dokładnie zero, choćby dlatego, że eksperymenty tego typu są uważane za nielegalne w prawie wszystkich krajach, gdzie można by je było przeprowadzić (wyjątkiem jest dopuszczalna w niektórych krajach metoda donacji mitochondrialnej, przeprowadzana – w pojedynczych przypadkach – przy okazji zapłodnienia in vitro). W przypadku DNA jądrowego ryzyko związane z możliwymi niepożądanymi skutkami ingerowania w genom zarodka albo komórek linii płciowej przewyższa oczekiwane korzyści. Eksperymentalne terapie genetyczne różnego typu stosuje się u ludzi, którzy już przyszli na świat; mają one jednak wpływ tylko na wybrane tkanki ciała, a ich skutki nie są dziedziczne. Z punktu widzenia ewolucji są to „cechy nabyte”, które giną razem ze swoim nosicielem.

Główny skutek istnienia kultury i jej wytworów jest taki, że otacza nas zbudowany i utrzymywany dzięki zorganizowanej współpracy całego społeczeństwa „fenotyp rozszerzony” (jakby to ujął Richard Dawkins), chroniący nas dość szczelnie przed większością trudów i niebezpieczeństw, jakich wymagałoby życie bez tej osłony. Czy to wystarcza, żeby zatrzymać ewolucję? Czy z powodu ochrony, jaką daje nam cywilizacja (zwłaszcza naukowo-techniczna), przestaliśmy należeć do świata przyrody?

W kolejnych odcinkach tego cyklu zajmiemy się trzema kwestiami. Po pierwsze: co wynika z faktu, że losowe mutacje nadal zachodzą w naszym DNA mniej więcej w podobnym tempie jak u innych organizmów podobnych do nas? Czy to źle, czy dobrze? Jak sobie z tym radzi cywilizacja? Po drugie: czy faktycznie przestaliśmy podlegać doborowi naturalnemu? Po trzecie: a co z dryfem genetycznym i jego skutkami? A następnie podsumujemy sobie całość.

Zapraszamy zatem do lektury kolejnych wpisów.

Ilustracja w nagłówku

Replikacja DNA, czyli proces stanowiący podstawę ewolucji naturalnej. Grafika: LadyofHats (Mariana Ruiz). Źródło: Wikipedia (domena publiczna).

Maleńka bakteria i gigantyczne białko

Tytyna jak sprężyna

Oficjalnie największym znanym białkiem jest tytyna, pełniąca niesłychanie ważną rolę molekularnej „sprężynki” odpowiadającej za kurczliwość mięśni poprzecznie prążkowanych u kręgowców. Bez tytyny nie ruszylibyśmy ręką ani nogą i nie biłoby nasze serce. U innych zwierząt występują białka pokrewne i pełniące podobne funkcje, ale akurat u kręgowców tytyna rozciągnęła się wyjątkowo: jej molekuła ma ponad 1 μm (mikrometr) długości. Gen TTN, kodujący tytynę u człowieka, jest oczywiście odpowiednio olbrzymi. Składa się z rekordowej liczby 363 eksonów, czyli odcinków DNA kodującego, poprzedzielanych niekodującymi intronami. Po przepisaniu genu na RNA, czyli transkrypcji, introny zostają wycięte, a eksony sklejone w jedną całość. Proces ten nazywamy splicingiem; jego wynikiem jest nić informacyjnego RNA (mRNA) zawierająca pełny kod białka, które ma zostać zsyntetyzowane w procesie translacji.

Transkrypty niektórych genów mogą być składane w różny sposób, tworząc matryce do tworzenia różnych białek. Takie zjawisko nazywamy splicingiem alternatywnym. Może on polegać na pominięciu niektórych eksonów (to najczęstsza forma splicingu alternatywnego u zwierząt) albo na pozostawieniu któregoś z intronów. W ten sposób jeden gen może potencjalnie kodować wiele białek. Z właściwym splicingiem alternatywnym mamy do czynienia wtedy, kiedy wszystkie jego produkty są funkcjonalne. Trzeba go odróżnić od błędów splicingu, gdy wskutek niewłaściwego złożenia mRNA powstaje białko niefunkcjonalne lub wręcz upośledzające metabolizm komórki, przed czym oczywiście organizm stara się bronić.

Ryc. 1.

Tytyna składa się z dwustu kilkudziesięciu liniowo uszeregowanych domen, czyli niezależnie formowanych modułów funkcjonalnych. Niemal wszystkie z nich należą do dwóch typów – immunoglobuliny lub fibronektyny. Każdy z tych dwóch rodzajów występuje w liczbie ponad stu kopii. Tytyna wyewoluowała dzięki licznym duplikacjom (podwojeniom) pradawnego genu kodującego pierwotnie krótki ciąg domen. Większość domen nadal kodowana jest przez jeden ekson. Fakt ten sprzyja współistnieniu wielu wariantów tytyny powstających dzięki splicingowi alternatywnemu. Tworzone są one w sposób kontrolowany (czyli nie omyłkowo) i różnią się głównie długością – zależną od tego, które eksony i w jakiej liczbie są pomijane – i mechaniczną elastycznością, dlatego znajdują zastosowanie w różnych typach mięśni. Forma „kanoniczna” (podstawowa) ludzkiej tytyny zawiera 34 350 aminokwasów. Jej odpowiedniki u innych gatunków ssaków, na przykład u myszy, mogą być nawet nieco dłuższe. Gen TTN koduje jeszcze więcej, bo ponad 38 tys. aminokwasów, ale w każdym ze znanych wariantów białka część sekwencji kodujących zostaje pominięta.

Ryc. 2.

Tytyna jest zatem białkiem niezwykle długim, ale dość monotonnym – sekwencją naprzemiennie ułożonych, powtarzalnych modułów. Jej systematyczna nazwa chemiczna w języku angielskim ma prawie 190 tysięcy liter i potrzeba kilku godzin, żeby ją w całości odczytać na głos, nie jest to jednak lektura szczególnie fascynująca (a nazwa tytyna jest poręczniejsza). Ludzki gen TTN (eksony wraz z intronami) zajmuje odcinek o długości ponad 300 tysięcy par zasad na chromosomie 2. W każdym razie Księga Rekordów Guinnessa odnotowuje tytynę jako największe znane białko. Czy słusznie?

To zależy, jak interpretujemy słowo znane. Tytyna jest rekordzistką, jeśli chodzi o białka szczegółowo zbadane, figurujące w specjalistycznych bazach danych. Ale wiemy też, że z prawdopodobieństwem graniczącym z pewnością istnieją białka jeszcze większe.

Mikroorganizmy i supergeny

O dziwo, na ich trop wpadli badacze zajmujący się jednymi z najmniejszych bakterii. Już wcześniej zauważono, że w kilku grupach bakterii, a także u niektórych archeowców (o tym, czym są archeowce, pisałem tutaj i tutaj) występują geny kodujące białka praktycznie równie wielkie jak tytyna. Na przykład jeden z genów bakterii Chlorobium chlorochromatii (należącej do typu Chlorobiota, czyli zielonych bakterii siarkowych) koduje białko złożone z 36 806 aminokwasów. Wydaje się jednak, że wielkie geny występują szczególnie często u bakterii z grupy nazwanej Omnitrophota. Dokładniej mówiąc, jest to typ Ca. (Candidatus) Omnitrophota. Tak oznacza się proponowane jednostki taksonomiczne dobrze scharakteryzowane, ale obejmujące bakterie niezbadane szczegółowo, bo niedające się wyizolować i hodować w laboratorium. Określa się je często jako „ciemną materię” mikroświata. Wiemy, że jest jej mnóstwo, znamy wyrywkowo niektórych jej przedstawicieli, ale ogólnie jest to nadal terra incognita – teren przyszłych odkryć.

Ryc. 3.

O Omnitrophota wiadomo dość dużo z badań metagenomowych (czyli z analiz materiału genetycznego wyodrębnianego z różnych nisz ekologicznych), ale dopiero niedawno udało się podejrzeć niektóre z nich pod mikroskopem i utrzymać w warunkach laboratoryjnych. Z tego, co wiemy, jest to grupa różnorodna i bogata w gatunki, występująca praktycznie wszędzie w niezbyt zasolonych środowiskach beztlenowych: w wodach hydrotermalnych gejzerów i kraterów wulkanicznych, w glebie wokół korzeni roślin, w wodach gruntowych, w mulistych osadach, bagnach, ściekach, a nawet w jeziorach ukrytych pod lodami Antarktydy. Okazy, które udało się zaobserwować bezpośrednio, mają wielkość 200–300 nm (0,2–0,3 μm), czyli są niezwykle miniaturowe nawet jak na bakterie. Zarówno z tych obserwacji, jak i z analizy ich genów, wynika, że są to bakterie drapieżne lub pasożytnicze, atakujące inne bakterie i archeowce, a być może nawiązujące z nimi również stosunki symbiotyczne.

Bakteria z tej grupy, Ca. Velamenicoccus archaeovorus, kiedy występuje w towarzystwie archeowca Methanosaeta sp. (jednego z najbardziej rozpowszechnionych mikroorganizmów naszej planety), wydziela wyjątkowo duże białko, złożone z 39 678 aminokwasów i zawierające kilkaset domen. Prawdopodobnie wiąże się ono ze ścianą komórkową ofiary, trawi ją i otwiera bakterii dostęp do cytoplazmy. Gen tego białka stanowi ok. 6% całego genomu V. archaeovorus.

Ryc. 4.

Co kryje ciemna materia

Być może właśnie padł kolejny rekord. Badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, przeglądając genomy Omnitrophota w poszukiwaniu olbrzymich genów, trafili na gen kodujący sekwencję 85 804 aminokwasów. Tak szokująco wielkie białko byłoby ponad dwa razy większe od dotychczasowych rekordzistów, w tym tytyny. Jaką funkcję może pełnić? Nie znaleziono samego białka ani jego fragmentów, tylko odpowiadające mu kodujące DNA. Co można z niego wywnioskować?

Dysponujemy obecnie narzędziem sztucznej inteligencji, rozwijanym i doskonalonym przez Google DeepMind – AlphaFold. Jest to program korzystający z samouczących się sieci neuronowych, przewidujący trójwymiarową strukturę białka na podstawie jego sekwencji aminokwasowej. Niestety AlphaFold, imponująco skuteczny w przypadku białek niewielkich albo średniej wielkości, radzi sobie tym gorzej, im dłuższą sekwencję musi zanalizować. Dla białek złożonych z kilkudziesięciu tysięcy aminokwasów nie dałby w ogóle sensownych wyników. Dlatego zastosowano pomysłową sztuczkę: podzielono gen na odcinki o długości około 1000 par zasad, częściowo nakładające się na siebie, zrekonstruowano odpowiadające im fragmenty białka za pomocą AlphaFold, po czym spróbowano złożyć je w spójną całość. Powstał obraz białka o wielu domenach, które mogłyby wiązać się ze ścianą komórkową, zawierającego także fragmenty bardziej zagadkowe, jak osobliwa struktura przypominającą rurkę, utworzona przez symetrycznie skręcone helisy białka.

Być może jest to kolejne olbrzymie białko używane przez nanobakterie jako broń myśliwska, nie wiemy jednak na pewno, czy produktem genu jest pojedyncza molekuła. Być może już w trakcie translacji syntetyzowana sekwencja jest cięta na kilka białek pełniących różne funkcje. Ani domniemane białko, ani produkująca je bakteria nie zostały na razie zaobserwowane bezpośrednio, odkrycie wymaga więc potwierdzenia innymi metodami. Wyniki zostały upublicznione w repozytorium bioRχiv, ale oczekują jeszcze na recenzje i publikację w ostatecznej formie. Trzeba więc zachować ostrożną rezerwę, ale jednocześnie podkreślić, że białka zbudowane z ponad 30 tysięcy aminokwasów to w świecie bakterii nic niezwykłego. Prawdziwych rekordzistów trzeba więc zapewne szukać właśnie tam.

Lektura uzupełniająca

Tytyna, największe ludzkie białko: https://pdb101.rcsb.org/motm/185.
Forma, funkcje i filogeneza tytyny: Linstedt & Nishikawa 2017.
Co wiemy o Ca. Omnitrophota: Seymour et al. 2023.
Wstępne doniesienie o genie-gigancie: Jacob West-Roberts et al. 2023.
Omówienie na łamach Nature: https://www.nature.com/articles/d41586-023-03937-z.

Opisy ilustracji

Ryc 1. Model (JSmol) fragmentu cząsteczki tytyny: sześć domen białkowych (spośród 244) połączonych ruchomymi „zawiasami″. Źródło: Protein Data Bank (domena publiczna).
Ryc 2. Tytyna (kolor żółty) tworząca z kilkoma innymi białkami sarkomery (jednostki funkcjonalne mięśnia poprzecznie prążkowanego), pokazane w fazie rozkurczu i skurczu. Źródło: David Goodsell 2015/Protein Data Bank (domena publiczna).
Ryc. 3. Gorące źródło Obsidian Pool w Parku Narodowym Yellowstone (Wyoming, USA), w którym po raz pierwszy odkryto DNA bakterii z proponowanego typu Omnitrophota (obok nadzwyczajnej różnorodności archeowców). Foto: Bob Lindstrom 1997. Źródło: Wikipedia (domena publiczna).
Ryc 4. Archeowiec Methanosaeta sp. (podłużne komórki tworzące włókniste kolonie, A) atakowany przez Ca. Velamenicoccus archaeovorus (małe okrągłe komórki, D). Niektóre komórki archeowca (B, C) są uszkodzone i martwe. Foto: Erhard Rhiel and Jens Harder/Institute of Chemistry and Biology of the Sea and Max Planck Institute for Marine Microbiology. Źródło: Predatory Bacteria (fair use).

Co zawdzięczamy wirusom (3): Podstępni włamywacze, czyli wirusy w stylu retro

Inne wpisy z tej serii:
Część 1. Kilka pytań fundamentalnych
Część 2. Bakteriofagi, czyli wielopoziomowa gra strategiczna
Część 4. Dygresja o naszym genomie i ukrytych w nim wirusach
Część 5. Nie ma tego złego, co by na dobre nie wyszło
Część 6. Nowy obraz ewolucji życia

Czy szczepionka może nas zmodyfikować genetycznie?

Kiedy podczas pandemii COVID-19 dopuszczono do użytku szczepionki mRNA, jedna z obaw często wyrażanych przez laików dotyczyła wprowadzania do komórek ludzkiego organizmu „obcego materiału genetycznego”, który mógłby doprowadzić do nieodwracalnych dziedzicznych zmian w ludzkim genomie. Zaznaczmy od razu, że była to obawa bezzasadna. Syntetyczne mRNA (informacyjne RNA) zawarte w szczepionkach służy wyłącznie jako matryca do produkcji białka kolca (S) wirusa SARS-CoV-2 w cytoplazmie komórki. Komórka prezentuje to białko na swojej powierzchni, ucząc układ odpornościowy reakcji obronnej na charakterystyczny antygen.

Aby mRNA mogło wpłynąć na ludzki genom, musiałby zostać przekopiowane na DNA, przemycone przez barierę ochronną jądro-cytoplazma i wklejone do genomu. Takie operacje nie są możliwe bez zestawu odpowiednich enzymów, których nie zawiera ani szczepionka, ani nawet sam koronawirus. Sekwencja mRNA w szczepionce jest starannie zaprojektowana tak, aby łącząc się z rybosomami, posłużyło ono do stworzenia zadanej z góry liczby kopii białka S, po czym, jak każde „zużyte” mRNA, ulega szybkiemu zniszczeniu przez rybonukleazy, enzymy pilnujące, żeby zbędne lub omyłkowe transkrypty nie zaśmiecały komórki.

SARS-CoV-2 to wirus z jednoniciowym RNA o polarności dodatniej. Tworzenie wszystkich komponentów, z których „montowane” są kopie wirusa, zachodzi w cytoplazmie bez pośrednictwa DNA. Wirus nie dysponuje żadnymi narzędziami umożliwiających przepisanie RNA na DNA i modyfikację genomu gospodarza. Zauważmy przy okazji, że aby „modyfikacja genetyczna” mogła być przekazywana z pokolenia na pokolenie, musiałaby zajść w komórkach linii płciowej (czyli tych, z których powstają plemniki lub komórki jajowe). Mutacja, która zajdzie w jakiejkolwiek innej komórce ciała, ginie wraz ze śmiercią jej nosiciela.

Centralny dogmat i jak go obalano

W podręcznikach biologii można spotkać zasadę zwaną centralnym dogmatem biologii molekularnej. Sformułował ją Francis Crick w latach 1957–1958 (i powtórzył w roku 1970) w następującej postaci:

  • Kiedy informacja genetyczna zostanie przetłumaczona z sekwencji nukleotydowej kwasu nukleinowego na sekwencję aminokwasową białka, nie może zostać przetłumaczona z powrotem na sekwencję nukleotydową ani przepisana z jednego białka na drugie.1
Ryc. 1.

Tak się pechowo złożyło, że w roku 1965 drugi współodkrywca struktury molekularnej DNA, James Watson, przedstawił „centralny dogmat” w innej postaci, niezgodnej z pierwotną wersją Cricka. Według wersji Watsona informacja genetyczna jest przepisywana z DNA na RNA (lub duplikowana podczas replikacji kwasów nukleinowych), a następnie tłumaczona z RNA na białko. „Dogmat” w wersji Watsona zakazuje natomiast przepisywania informacji sekwencyjnej z RNA na DNA. Przepływ informacji jest jednokierunkowy:

  • DNA → RNA → białko

Różnica jest istotna, bo jak dotąd nie odkryto żadnych procesów biologicznych, które naruszałyby zasadę Cricka, natomiast zasada w wersji Watsona bywa „naruszana” na kilka  różnych sposobów. Innymi słowy, wersja Watsona jest po prostu błędna (choć poprawnie opisuje typowe procesy transkrypcji i translacji). Jednak z powodu tego nieporozumienia niemal co roku ktoś ogłasza „obalenie centralnego dogmatu”. W roku 1970 Howard Temin  i David Baltimore „obalili” go dzięki odkryciu enzymów zwanych odwrotnymi transkryptazami (lub rewertazami), za co w 1975 r. otrzymali Nobla z medycyny i fizjologii (czytaj: biologii). Odwrotne transkryptazy syntetyzują podwójną nić DNA na podstawie matrycy, którą jest pojedyncza nić RNA.2 Wyizolowano je po raz pierwszy z wirusów onkogennych wywołujących białaczkę u myszy i mięsaka u kur. Szczególnie ważną grupą wirusów RNA wyposażonych w odwrotną transkryptazę są retrowirusy, łączone w rodzinę Retroviridae.

Jak działa retrowirus?

Retrowirusy, podobnie jak koronawirusy, mają genom w postaci jednoniciowego RNA. W każdym kapsydzie upakowane są dwie kopie genomu, obie używane podczas syntezy DNA, co do pewnego stopnia łagodzi skutki faktu, że odwrotna transkrypcja jest podatna na błędy przepisywania. Inaczej niż koronawirusy, retrowirusy kodują własną odwrotną transkryptazę; jej cząsteczki zawarte są w wirionie i dostają się do zainfekowanej komórki wraz z wirusowym RNA i kilkoma białkami pomocniczymi. Po przepisaniu genomu wirusa na DNA trzeba przeszmuglować owo DNA do jądra komórki. Jest kilka wirusowych sztuczek, które ułatwiają taki transport. Na przykład część retrowirusów wykorzystuje fakt, że podczas podziału mitotycznego komórki przejściowo zanika błona jądrowa; inne potrafią poszerzać kanały transportowe otoczki jądra w taki sposób, że nawet cały kapsyd wraz z zawartym w nim materiałem może przeniknąć do środka, a odwrotna transkrypcja zachodzi częściowo lub całkowicie w obrębie jądra. W każdy razie, kiedy już DNA dostanie się na „teren chroniony”, wówczas inny enzym retrowirusa, integraza, powoduje wklejenie DNA z przepisanym genomem wirusowym do genomu gospodarza.

Jak pamiętamy, bakteriofagi integrują kopię swojego genomu z genomem zaatakowanej bakterii w postaci profaga. Retrowirusy robią coś podobnego – z tą istotną różnicą, że ich informacja genetyczna zostaje najpierw przepisana z RNA na DNA. Oczywiście bakterie nie mają jądra, co ułatwia fagom dostęp do genomu komórki żywicielskiej. Retrowirusy mają trudniejsze zadanie, ale przez setki milionów lat nauczyły się sztuki obchodzenia zabezpieczeń. Retrowirusowe DNA włączone do genomu nazywamy prowirusem. Prowirus może pozostać uśpiony nawet przez wiele lat, niewidzialny dla układu odpornościowego. Jeśli w tym czasie zachodzą podziały komórkowe, to DNA wirusowe jest replikowane wraz z całą resztą genomu gospodarza. Gdy jednak wirus się uaktywnia, jego DNA jest przepisywane na mRNA, które z kolei jest transportowane do cytoplazmy, gdzie zachodzi translacja: syntetyzowane są białka wirusa i tworzą się z nich kapsydy, w które pakowane są po dwie kopie genomu w postaci jednoniciowego RNA wraz z odpowiednimi enzymami. Wiriony otaczają się sferyczną osłoną lipidową „pożyczoną” od gospodarza, opuszczają komórkę, osiągają stadium dojrzałości (stają się zdolne do zakażania) –  i w ten sposób cykl życiowy retrowirusa zostaje domknięty.

Ryc. 2.

Retrowirusy jako zagrożenie

Wydawałoby się, że nie mamy szczególnego powodu, żeby lubić retrowirusy. Są to patogeny podstępne, ukrywające się przed odpowiedzią odpornościową zainfekowanego organizmu i tworzące sobie rezerwę uśpionych prowirusów. Co gorsza, często biorą na cel właśnie te komórki, które odpowiadają za pobudzanie odpowiedzi odpornościowej. Klasycznym przykładem są ludzkie  wirusy niedoboru odporności HIV (z rodzaju Lentivirus), wywołujące AIDS. Atakują one kilka typów komórek układu odpornościowego, a zwłaszcza limfocyty Th o kluczowym znaczeniu dla funkcjonowania całego układu (patrz wcześniejszy wpis Agnieszki Szuster-Ciesielskiej).3 Także wirusy z grupy PTLV, zakażające małpy wąskonose, w tym ludzi (jak HTLV-1, pierwszy odkryty retrowirus ludzki), atakują limfocyty Th. U ich nosicieli mogą się rozwijać choroby nowotworowe takie jak ostra białaczka lub chłoniak. Infekcje retrowirusowe są przy dzisiejszym stanie medycyny w zasadzie nieuleczalne, w przypadku HIV opracowano jednak terapie pozwalające łagodzić przebieg zakażenia i nie dopuszczać do rozwoju fazy objawowej, co pozwala ludziom zakażonym prowadzić w miarę normalne życie. Istnieją też retrowirusy niezjadliwe (np. tzw. wirusy pieniste z podrodziny Spumaretrovirinae), niepowodujące żadnych objawów chorobowych mimo chronicznej infekcji.

Retrowirusy wyspecjalizowały się w pasożytowaniu na kręgowcach i robią to skutecznie od co najmniej 450–500 mln lat (skąd to wiadomo, wyjaśnię w kolejnym odcinku serii). Niejednokrotnie udawało im się to, o co laicy podejrzewają szczepionki mRNA: retrowirus infekował komórki linii płciowej i stawał się jako prowirus składnikiem DNA gospodarza przekazywanym z pokolenia na pokolenie. Gdyby skutki takiego dziedziczenia obniżały dostosowanie nosicieli, dobór naturalny szybko eliminowałby z populacji „modyfikacje genetyczne” dokonywane przez wirusa. Wiemy jednak, że nie zawsze się tak dzieje. Raz na pewien czas (rzędu kilku milionów lat) prowirusowi udaje się utrwalić w całej populacji tego czy innego gatunku kręgowca. W linii ewolucyjnej człowieka zdarzało się to wielokrotnie. W rezultacie znacząca część naszego genomu jest pochodzenia retrowirusowego. Jakie są tego skutki, o tym także dowiemy się z kolejnego odcinka.

Tu można jeszcze raz zadać pytanie: czy u osoby zainfekowanej retrowirusem istnieje możliwość przeniesienia z cytoplazmy do jądra materiału genetycznego pochodzącego np. ze szczepionki? Być może odwrotna transkryptaza wirusa mogłaby niechcący przepisać obce mRNA na sekwencję DNA, którą z kolei wirusowa integraza wkleiłaby do jądrowego DNA? Trudno stwierdzić, że coś jest absolutnie niemożliwe, ale z pewnością prawdopodobieństwo takiego zdarzenia jest astronomicznie małe. Wirusy mają swoje egoistyczne interesy i nie są zainteresowane transkrybowaniem jakiegokolwiek RNA poza własnym. Przecież w każdej chwili w cytoplazmie znajduje się mnóstwo molekuł RNA rozmaitego pochodzenia. Odwrotna transkryptaza jest wysoce swoista i ma ściśle określone zadanie: rozpoznać i przepisać sekwencję wirusową i nic ponadto.

W normalnych warunkach komórki ludzkie nie produkują własnych odwrotnych transkryptaz, choć jak zobaczymy, są one kodowane przez pewne szczególne elementy ludzkiego genomu. Rodzajem odwrotnej transkryptazy jest także ludzka telomeraza – enzym odbudowujący (na podstawie matrycy RNA) telomery, czyli fragmenty DNA tworzące ochronne „końcówki” chromosomów, skracane przy podziałach komórkowych. Telomeraza jest aktywna w komórkach linii płciowej i w niektórych komórkach macierzystych, podlegających intensywnym podziałom, poza tym jednak nie ulega ekspresji w zdrowych dorosłych komórkach; może się natomiast uaktywniać w sposób patologiczny w tkankach dotkniętych nowotworami, umożliwiając komórkom nowotworowym niekontrolowane powielanie się. Jednak i telomeraza transkrybuje określoną, swoistą sekwencję, a nie dowolną zabłąkaną molekułę RNA.

W przypadkach absolutnie wyjątkowych, zdarzających się raz na wiele milionów lat, obce (wirusowe) RNA może się załapać jako „pasażer na gapę” i posłużyć jako matryca dla DNA wkomponowanego w genom gospodarza. O tej możliwości również wspomnę w kolejnym wpisie. Ogólnie jednak nie ma obawy, żeby szczepionka zmodyfikowała nas genetycznie.4 Jeśli natomiast powiemy, że niektóre wirusy dokonują takiej sztuki, to nie jest to żadna przenośnia, tylko stwierdzenie faktu.

Notka językowa

Jak to często bywa ze skrótowcami polskimi, DNA i RNA nie mają ustalonego rodzaju gramatycznego. Są one częściej używane niż pełne nazwy kwas deoksyrybonukleinowy i kwas rybonukleinowy, które oczywiście byłyby traktowane jako rodzaj męski (nieżywotny). Poprawne jest zarówno przypisywanie obu skrótowcom rodzaju męskiego, jak i nijakiego („dwuniciowy DNA” lub „dwuniciowe DNA”). W niniejszej serii trzymam się drugiej możliwości, ponieważ wydaje mi się, że brzmi naturalniej w swobodnej polszczyźnie, ale zaznaczam, że jest to wybór arbitralny, który nikogo do niczego nie zobowiązuje.

Przypisy

1) Oryginalne sformułowanie Cricka było zwięźlejsze (patrz ryc. 1), ale rozwinąłem je nieco dla uniknięcia niejednoznaczności. Crick przyznał później, że niefortunnie użył słowa „dogmat”, jak gdyby chodziło o jakiś aksjomat niepodlegający dyskusji, podczas gdy jego zamiarem było przedstawienie założenia fundamentalnego, lecz sprawdzalnego empirycznie.
2) Jest to w istocie proces kilkuetapowy, polegający na zsyntetyzowaniu pojedynczej nici DNA (na podstawie RNA), następnie usunięciu i zdegradowaniu RNA i wreszcie zsyntetyzowaniu drugiej, komplementarnej nici DNA (na podstawie DNA). Odwrotna transkryptaza jest enzymem wielofunkcyjnym, składającym się z domen, które działają jako polimeraza lub rybonukleaza, dzięki czemu może wykonać wszystkie etapy zadania.
3) HIV „przycumowuje” do receptorów CD4, glikoprotein występujących na powierzchni atakowanych typów komórek, wiążąc się dodatkowo z koreceptorami CCR5 lub CXCR4. To związanie umożliwia mu wtargnięcie do wnętrza komórki.
4) Gdyby jednak mimo wszystko wskutek jakiegoś nieprawdopodobnego splotu okoliczności syntetyczny odpowiednik koronawirusowego genu białka S został przepisany na DNA i wklejony do genomu ludzkiego, to w najgorszym razie białko zsyntetyzowane na jego podstawie zostałoby zaprezentowane na powierzchni komórki, a następnie rozpoznane jako „wróg” i zniszczone wraz z komórką przez nasz układ odpornościowy. To samo się dzieje po podaniu szczepionki, gdy białko S jest produkowane bezpośrednio na podstawie szczepionkowego mRNA.

Lektura dodatkowa

Francis Crick i „centralny dogmat”: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5602739/
Zakażenia retrowirusami chorobotwórczymi: https://www.medonet.pl/choroby-od-a-do-z/choroby-zakazne,retrowirusy-i-zakazenia-retrowirusowe—objawy-i-leczenie,artykul,1696398.html
Cykl replikacyjny HIV: https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/hiv-replication-cycle

Opisy ilustracji

Ryc. 1. „Centralny dogmat” w notatkach Francisa Cricka z roku 1957. Warto zwrócić uwagę na strzałkę naszkicowaną linią przerywaną: autor dopuszczał możliwość odwrotnej transkrypcji. Źródło: Cobb 2017 (licencja CC BY-SA).
Ryc. 2. Schemat budowy wirionu wirusa z rodzaju Epsilonretrovirus atakującego ryby (sandacza amerykańskiego, Sander vitreus) i wywołującego u nich nowotwory. Wirion opuszcza komórkę gospodarza w postaci niedojrzałej (po lewej), po czym wskutek działania zawartych w nim enzymów jego struktura wewnętrzna osiąga formę dojdrzałą (po prawej), zdolną do infekowania nowych komórek. Warto zwrócić uwagę na obecne w wirionie gotowe enzymy: odwrotną transkryptazę i integrazę. Źródło: ViralZone, Swiss Institute of Bioinformatics (licencja CC-BY 4.0).