Bakterie też mogą złapać wirusa. Autor: Zuzanna Kaźmierczak

Autorką poniższego wpisu jest Zuzanna Kaźmierczak, moja koleżanka z Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN i specjalistka od biologii molekularnej bakteriofagów. Możliwe, że dołączy na stałe do grona autorów. Dziś gościnnie u mnie.

W przyrodzie występują wirusy infekujące ludzi, zwierzęta, rośliny, a nawet bakterie. Te patogeny mikrobów to bakteriofagi (Ryc.1.), nazywane w skrócie fagami. Pisał o nich na blogu Piotr Gąsiorowski.

Ryc.1. Zdjęcie elektronowe bakteriofaga T4 zdolnego do zabijania komórek bakteryjnych E. coli. Fot. Zuzanna Kaźmierczak.

Trochę historii

Pierwsze wyniki obserwacji dotyczące „cząstek” zdolnych do niszczenia bakterii zostały przedstawione przez angielskiego bakteriologa Ernesta Hankina w 1896 roku. Pracując w Indiach, zaobserwował on przeciwbakteryjne właściwości wód Gangesu. Swoje spostrzeżenia opublikował w „L’action bactericide des eaux de la Jumna et du Gange sur le vibrion du cholera”. Jednak za odkrywców bakteriofagów uznaje się angielskiego bakteriologa Federicka Tworta (odkrycie w roku 1915) oraz kanadyjskiego mikrobiologa urodzonego we Francji Félixa d`Hérelle`a (1917), którzy niezależnie prowadzili badania nad tymi „cząstkami” zdolnymi do niszczenia bakterii oraz wyizolowali je i scharakteryzowali.

W erze przedantybiotykowej odkrycie bakteriobójczych wirusów niosło nadzieję dla wielu chorych cierpiących z powodu infekcji bakteryjnych. D`Hérelle był pierwszą osobą, która użyła fagów w leczeniu ludzi z zakażeniami bakteryjnymi. W roku 1919 w paryskim szpitalu przebywał dwunastoletni chłopiec chory na czerwonkę. D`Hérelle zaproponował nowatorską terapię leczenia małego pacjenta polegającą na wypiciu preparatu bakteriofagów. W tamtych czasach nie było jeszcze żadnych dowodów na ich skuteczność. Brakowało również badań dotyczących możliwych efektów niepożądanych, a ponadto samo istnienie bakteriofagów wciąż było przedmiotem spekulacji. W celu udowodnienia bezpieczeństwa preparatu fagowego d`Hérelle i kilku jego stażystów wypili przygotowany terapeutyk. Nie wystąpiły żadne skutki uboczne, więc zdecydowano się podać chłopcu fagi. U dziecka objawy choroby
zaczęły ustępować w ciągu następnych 24 godzin, a pacjent wkrótce wyzdrowiał. Po zastosowaniu terapii fagowej w kolejnych latach następni lekarze zaczęli stosować fagi. Jednak, gdy w roku 1928 odkryto pierwszy antybiotyk – penicylinę, zaczęto prowadzić zakrojone na szeroką skalę badania nad tymi substancjami bakteriobójczymi i ostatecznie to one stały się środkiem leczniczym z wyboru przez kolejne dekady. Niemniej, w byłym Związku Radzieckim i Europie Wschodniej naukowcy nadal zajmowali się badaniami nad możliwością stosowania fagów w medycynie. Instytut Giorgiego Eliavy w Gruzji przeprowadził jedno z największych badań klinicznych: wzięło w nim udział ponad 30 000 dzieci. Badano zapobiegawcze zastosowanie terapii fagowej przeciwko dyzenterii bakteryjnej. Dzieci, którym podawano preparaty fagowe, wykazywały istotnie mniejszą częstość infekcji. Do chwili obecnej Instytut G. Eliavy kontynuuje badania nad terapią fagową, a wiele preparatów jest dostępnych na rynku (Ryc. 2,3.).

Ryc.2. Oryginalne historyczne preparaty fagowe stosowane w Instytucie G. Eliavy w Gruzji (Fot. Zuzanna Kaźmierczak).

Ryc.3. Niektóre ze współcześnie dostępnych preparatów fagowych w Instytucie G. Eliavy w Gruzji (Fot. Zuzanna Kaźmierczak).

W Polsce badaniami z zastosowaniem bakteriofagów zajmował się także prof. Ludwik Hirszfeld, założyciel i dyrektor Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu (IITD PAN). W roku 1948 wygłosił wykład zatytułowany: “Walka świata niewidzialnego z pozawidzialnym”, podczas którego przedstawił badania nad możliwością praktycznego stosowania fagów w medycynie. W tym samym roku opublikował pracę o zastosowaniu tych wirusów w diagnostyce duru brzusznego. Po śmierci Hirszfelda prof. Stefan Ślopek kontynuował badania nad fagami, m.in. aktywnymi wobec szczepów Shigella oraz stale wzbogacał kolekcję fagów IITD PAN utworzoną przez Hirszfelda. W latach 80. i 90. bakteriofagi były stosowane u dorosłych i dzieci w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie Echerichia, Klebsiella, PseudomonasProteus i Staphylococcus. Obecnie terapia fagowa jest prowadzona od roku 2005 w Ośrodku Terapii Fagowej (IITD PAN we Wrocławiu) utworzonym przez prof. Andrzeja Górskiego. W Ośrodku pacjenci są kwalifikowani do eksperymentalnej terapii fagowej, a leczenie prowadzi się zgodnie z protokołem zatwierdzonym przez komisję bioetyczną. Ośrodek monitoruje również stan zdrowia pacjentów po zakończeniu terapii fagami.

Problem: antybiotykooporność

Obecnie ze względu na ogromny problem, jakim jest wciąż narastająca lekooporność bakterii, spowodowana m.in. nadużywaniem antybiotyków, bakteriofagi stanowią interesującą alternatywę w leczeniu zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na antybiotyki. Bakteriofagi mają cechę, która czyni je szczególnie użytecznymi w porównaniu do antybiotyków. Antybiotyki zabijają różnorodne szczepy bakteryjne, włączając bakterie probiotyczne, podczas gdy fagi – ze względu na zdolność rozpoznawania konkretnych struktur na powierzchniach komórek bakteryjnych – są w stanie selektywnie zabijać określony gatunek, a nawet szczep bakterii. W efekcie podczas stosowania terapii fagowej możemy celować w określone bakterie, zabijając jedynie te patogenne przy zachowaniu probiotycznej mikrobioty. Liczne ośrodki w różnych zakątkach świata zajmują się badaniami nad biologią fagów oraz terapią z ich zastosowaniem. Jednym z najstarszych ośrodków jest wspomniany już wcześniej Instytut Eliavy w Gruzji. Również w Polsce w Ośrodku Terapii Fagowej IITD PAN we Wrocławiu jest obecnie prowadzona terapia z zastosowaniem bakteriofagów na zasadzie eksperymentu leczniczego u pacjentów, u których zastosowana antybiotykoterapia okazała się nieskuteczna lub jest przeciwwskazana, a wszystkie dostępne standardowe metody leczenia, które były zastosowane u pacjenta są niewystarczająco skuteczne. Szczegóły dotyczące kwalifikacji osób oraz stosowania fagów dostępne są na stronie internetowej Ośrodka Terapii Fagowej IITD PAN (OTF IITD PAN).

Inne zastosowania bakteriofagów

Ze względu na niezwykłe zdolności tych wirusów do selektywnego zabijania bakterii fagi znalazły zastosowanie również w dziedzinach innych niż medycyna, np. weterynaria, przemysł spożywczy, biotechnologia. 

Badania w dziedzinie weterynarii wykazują, że bakteriofagi są skuteczne w walce z chorobami takimi jak salmonelloza (powodowana przez bakterie Salmonella) i kampylobakterioza (Campylobacter) u drobiu lub zapalenie gruczołu mlekowego u krów (gronkowiec złocisty, Staphylococcus aureus). W badaniach dotyczących biologii fagów interesujący kierunek stanowią studia nad białkami, które tworzą kapsyd tych wirusów. Niektóre białka są zdolne do rozpoznawania konkretnych struktur na powierzchniach komórek bakteryjnych. Takie białka mogą być wykorzystywane jako biosensory. Standardowe metody wykrywania różnych gatunków bakterii, np. w pożywieniu, są czasochłonne, nietanie i złożone. Zastosowanie białek fagowych zdolnych do detekcji konkretnych struktur pochodzenia bakteryjnego (obecnych na zewnętrznej części komórek bakteryjnych) może pomóc przezwyciężyć ograniczenia dotychczas stosowanych metod detekcji. Bada się m.in. zastosowanie bakteriofagów w wykrywaniu patogenów powodujących zakażenie gruczołu mlekowego u bydła lub w przypadku określenia zakażenia konkretnych produktów spożywczych szczepami bakterii patogennych.

Fagi w przemyśle spożywczym

Bakteriofagi mogą być również stosowane w przemyśle spożywczym w celu wyeliminowania patogennych bakterii. W przypadku produktów pochodzenia zwierzęcego zagrożenie dla zdrowia ludzi stanowi bakterie z rodzaju Listeria. Po spożyciu zakażonego mięsa lub produktów mlecznych, bakterie te wywołują chorobę listeriozę, która charakteryzuje się występowaniem gorączki, nudności, biegunki, a czasami – szczególnie u osób z obniżoną odpornością – może doprowadzić do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub sepsy. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) w 2006 r. zatwierdziła użycie preparatu fagowego w przemyśle spożywczym w celu usuwania bakterii Listeria. Również w przypadku takich bakterii jak E. coli oraz Salmonella preparaty bakteriobójcze zawierające bakteriofagi wykazały wysoką skuteczność. Ze względu na selektywność działania fagów, mogą one być stosowane jako dodatki do żywności (zwłaszcza nabiału): zabijać szkodliwe szczepy bakterii przy jednoczesnym zachowaniu bakterii probiotycznych.

Białka fagowe jako czynniki bakteriobójcze

Nie tylko fagi, ale też ich białka mogą znaleźć zastosowanie w medycynie jako czynniki bakteriobójcze. Jednym z przykładów są endolizyny – białka obecne w bakteriofagach, zdolne do niszczenia składników ściany komórkowej bakterii takich jak peptydoglikan (inaczej mureina), który składa się z długich łańcuchów polisacharydowych, usieciowanych przez mostki peptydowe (Ryc.4.). Białka fagowe można poddawać modyfikacjom, np. w celu zwiększenia ich stabilności w wyższej temperaturze lub w celu poszerzenia spektrum bakteriobójczego. Prace badawcze w licznych ośrodkach w wielu krajach wykazują, że w przypadku, gdy bakterie nabędą cechy oporności na antybiotyk, np. wytwarzając enzym, który go rozkłada, to nie mogą nabyć oporności na białko bakteriofaga, które samo jest enzymem rozkładającym składnik ściany komórkowej bakterii. Należy jednak pamiętać, że bakterie nie są całkiem bezbronne wobec bakteriofagów i wytworzyły wiele metod obrony – enzymy restrykcyjne czy system CRISP to tylko niektóre przykłady.

Ryc. 4. Mechanizm działania endolizyn. Źródło: : Murray et al. 2021, Viruses 202113(4), 680. Licencja: CC BY 4.0.

Przyszłość terapii chorób powodowanych przez bakterie?

Odkrycie wirusów o zdolnościach bakteriobójczych i efekty przeprowadzonych badań dotyczących ich biologii wniosły istotny wkład w rozwój wielu dziedzin, m.in. mikrobiologii, medycyny i biotechnologii. Bakteriofagi nadal są przedmiotem badań, a ich potencjał może być wykorzystywany w różnorodnych dziedzinach. Fagi stanowią doskonały przykład, jak jedno odkrycie wynikające z obserwacji otaczającego świata może wpłynąć na całą dziedzinę nauki i przyczynić się do poprawy zdrowia ludzi na całym świecie.

Literatura uzupełniająca

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/med.21593

https://europepmc.org/article/med/35248167

https://www.mdpi.com/1999-4915/13/4/680

http://www.przeglad-urologiczny.pl/artykul.php?3119

Co zawdzięczamy wirusom (2): bakteriofagi, czyli wielopoziomowa gra strategiczna

Inne wpisy z tej serii:
Co zawdzięczamy wirusom (1): kilka pytań fundamentalnych
Co zawdzięczamy wirusom (3): podstępni włamywacze, czyli wirusy w stylu retro
Co zawdzięczamy wirusom (4): dygresja o naszym genomie i ukrytych w nim wirusach
Co zawdzięczamy wirusom (5): nie ma tego złego, co by na dobre nie wyszło
Co zawdzięczamy wirusom (6): nowy obraz ewolucji życia

Nasz superorganizm

Według najnowszych oszacowań organizm zdrowego dorosłego człowieka zawiera mikrobiotę, na którą składa się średnio około 3,9 ∙ 1013 (39 bilionów) jednokomórkowych mikroorganizmów. Są wśród nich archeowce i eukarionty, ale znakomita większość naszej mikrobioty to bakterie. Jest ich kilkaset razy więcej niż wszystkich pozostałych drobnoustrojów razem wziętych. Powyższa liczba jest nieco większa niż szacowana liczba naszych własnych, ludzkich komórek, a jeśli weźmiemy pod uwagę, że ok. 84% komórek ludzkiego ciała to czerwone krwinki, w których zanika jądro wraz z DNA, to my, ludzie (Homo sapiens) jesteśmy szczęśliwymi posiadaczami (a raczej gospodarzami) genomów bakteryjnych w liczbie mniej więcej dziesięciokrotnie przewyższającej liczbę kopii naszego własnego genomu.

Co więcej, o ile ludzkie komórki zawierają niemal stuprocentowo identyczne, bliźniacze zestawy genów, to liczba gatunków mikroorganizmów, które nas zamieszkują, sięga grubych tysięcy, a genom każdego z nich jest inny. Oznacza to dostęp do ogromnego bogactwa produktów genów bakteryjnych, których nasz organizm nie byłby w stanie syntetyzować samodzielnie. Genom ludzki zawiera ok. 20 tysięcy genów. „Superorganizm”, na który składają się także wszyscy nasi mali towarzysze, ma potencjalnie do dyspozycji wiele milionów różnych genów. Niektóre związki syntetyzowane dzięki nim przez bakterie mają zasadnicze znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania na przykład ludzkiego układu odpornościowego, a także naszego ulubionego narządu – mózgu. Mikroorganizmy żyjące na naszej skórze i na błonach śluzowych, w jamie ustnej, w układzie moczowo-płciowym, a przede wszystkim w jelitach, gdzie rezyduje ich przytłaczająca większość, są z reguły nie pasożytami, ale komensalami lub symbiontami. Wciąż wiemy stosunkowo niewiele o szczegółach tej symbiozy, ale jedno jest oczywiste: bogata i urozmaicona mikrobiota wydatnie zwiększa szanse na długie i zdrowe życie. Bez bakteryjnych symbiontów, które zaczynają kolonizować organizm noworodka już w pierwszych godzinach i dniach po narodzinach, nie pociągnęlibyśmy długo.

Ale to nie wszystko. Jak w każdym ekosystemie zamieszkanym przez bakterie można w naszej mikrobiocie znaleźć także wirusy infekujące jej członków. Te wirusy to bakteriofagi (dla przyjaciół w skrócie „fagi”), ze względu na właściwości i pochodzenie ewolucyjne dzielone na kilka grup. Ok. 96% z nich należy do klasy Caudoviricetes, czyli „fagów z ogonkami”, w ogóle największej ze znanych grup wirusów na tym poziomie taksonomicznym.1 Jest to niezwykle starożytny klad, koewoluujący z bakteriami od zarania dziejów życia na Ziemi.2 Ze zrozumiałych względów ludzie interesują się fagami mniej niż wirusami atakującymi zwierzęta, a jednak każdy z nas nosi w sobie mniej więcej dziesięć razy więcej fagów niż bakterii. Jest ich kilkaset bilionów.3 Choć ich łączna masa nie przekracza pół grama, każdy z nich wyposażony jest w genom: w przypadku Caudoviricetes jest to dwuniciowe DNA o długości od kilkunastu tysięcy do ponad pół miliona nukleotydów. I nie jest dla nas bynajmniej obojętne, co siedzi w tych genomach. Mówiąc więc o ludzkiej mikrobiocie i jej zdrowiu, nie wolno zapominać o bakteriofagach.

Fagi i ich bakterie

Jako się rzekło, fagi i bakterie żyją razem w układzie pasożyt–gospodarz od kilku miliardów lat. Jedne i drugie mają się na Ziemi znakomicie, co oznacza, że jest to układ oparty na stabilnych strategiach ewolucyjnych. W interesie bakteriofagów nie leżałoby całkowite wyniszczenie bakterii (wymarłyby także razem ze swoimi ofiarami), a z kolei bakterie nie są wobec fagów całkowicie bezbronne. Bakteryjny system obrony antywirusowej potrafi rozpoznawać przynajmniej niektóre fagi i blokować ich replikację. Oczywiście fagi starają się oszukać ten system i tak toczy się odwieczny wyścig zbrojeń zwany koewolucją. Na tym jednak nie koniec. Pasożytnictwo może ewoluować w symbiozę przynoszącą korzyść obu stronom. Wiąże się to ze zdolnością fagów do wchodzenia w tzw. cykl lizogeniczny: fag włącza swoje DNA (zwane profagiem) do genomu bakterii. Gdy bakteria rozmnaża się przez podział, profag replikowany jest razem z resztą genomu i rozmnaża się także, nie zabijając komórek żywicielskich. Dlaczego nie ulegają przy tym ekspresji geny kodujące składniki wirusa, dzięki czemu możliwy byłby „montaż” i wydostanie się z komórki gotowych wirionów? Bo sam profag koduje czynnik hamujący transkrypcję tych genów, tzw. represor.

Ryc. 1.

Bakteria odnosi korzyść z tego rodzaju łagodnej infekcji. Po pierwsze – obecność represora powoduje, że bakteria staje się odporna na infekcje tym samym lub blisko spokrewnionym szczepem faga, blokując jego zdolność do niekontrolowanego namnażania się w jej wętrzu. Po drugie – może użyć swojego faga jako broni biologicznej przeciwko bakteriom konkurencyjnym. Jeśli mamy krewniaczą społeczność bakterii wyposażoną w profagi danego typu, zdarza się (spontanicznie lub pod wpływem stresów środowiskowych), że w niektórych komórkach bakteryjnych działanie represora ustaje i wirus przechodzi w odmienny tryb działania: cykl lityczny. Komórka syntetyzuje jego składniki, tworzą się z nich liczne wiriony, bakteria umiera i rozpada się, uwalniając fagi w postaci zdolnej do zjadliwego zakażania. Siostry i kuzynki bakterii, która właśnie zginęła, są nadal wyposażone w profaga, a zatem dość skutecznie zabezpieczone przed atakiem tych konkretnych wirusów. Pechowa bakteria, u której wirus się uaktywnił w sposób zjadliwy, ginie, ale jej ofiara nie idzie na marne, jeśli bakterie z konkurencyjnych szczepów, rywalizujących o te same zasoby, nie są nosicielami profaga i infekcja jest dla nich zabójcza. Bakteria „kamikaze” zwiększa sukces reprodukcyjny swojego DNA pośrednio, pomagając innym nosicielkom tego samego zestawu genów. A ponieważ w skład tego zestawu wchodzi profag, wirus również uczestniczy w tym sukcesie.

Zdarza się też, że profag traci zdolność powrotu do trybu litycznego i na stałe pozostaje składnikiem genomu swojego gospodarza. W ten sposób bakterie pozyskują geny wirusowe kodujące białka, które mogą się okazać użyteczne w nowych zastosowaniach. Jak zobaczymy w jednym z kolejnych wpisów, nie tylko bakterie zdobywają w ten sposób nowe, przydatne geny.

Prezenty dla gospodarza

Ciekawą klasą białek kodowanych przez profagi są te, które wpływają na zjadliwość bakterii pasożytniczych, pomagają bakteriom bronić się przed eukariotycznymi drapieżnikami lub niszczyć bakterie konkurujące o te same zasoby środowiska. Oprócz białkek pomagających bakteriom np. przyczepiać się do atakowanej komórki lub trawić jej ścianę, a także bakteriocyn hamujących wzrost bakterii pokrewnych, warto wspomnieć egzotoksyny – broń chemiczną, często o mocy piorunującej. Ekspresja takich genów jest regulowana przez osobne czynniki transkrypcyjne, zachodzi więc pomimo faktu, że ekspresja pozostałych genów wirusa jest powstrzymywana przez represor.

Pierwszym poznanym przykładem była toksyna maczugowca błonicy (Corynebacterium diphtheriae), odpowiedzialna za objawy chorobowe zakażenia tą bakterią. Produkuje ją maczugowiec, ale nie na podstawie własnego DNA, tylko genu tox zawartego w profagu – genomie korynefaga β, wirusa infekującego komórki maczugowca i pozostającego w nich w cyklu lizogenicznym. Dziesięć mikrogramów toksyny błoniczej to dla człowieka dawka śmiertelna. Jeszcze bardziej zabójcza trucizna o działaniu neurotoksycznym, botulina typu C1 lub D, potocznie znana jako botoks, kodowana jest z kolei w genomach kilku gatunków fagów, a produkowana w komórkach infekowanej przez nie laseczki jadu kiełbasianego (Clostridium botulinum). Inne dobrze znane bakterie uzbrajane w toksyny przez wirusy to np. przecinkowiec cholery (Vibrio cholerae), gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus) czy pałeczka ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa). Choć zatem bakteriofagi nie atakują nas bezpośrednio, to nadają zjadliwość szczepom bakterii, które bez łagodnego zainfekowania fagiem nie byłyby dla nas niebezpieczne.

Sam bakteriofag nie używa kodowanych przez siebie toksyn dla własnych potrzeb, zapewne nie są one także jego oryginalnym wynalazkiem, tylko zostały przejęte w zamierzchłych czasach od dawniejszych bakteryjnych gospodarzy – na przykład pierwotnym źródłem protoplasty genu tox mogły być inne bakterie z typu promieniowców (Actinobacteria), do którego należy Corynebacterium. Jednak to wirus jest właścicielem patentu na aktualną wersję genu kodującego jad i można powiedzieć, że płaci nim za gościnę: zainfekowana bakteria staje się nie tylko odporna dla ponowne zakażenie tym samym wirusem, ale także wyposażona w naprawdę niebezpieczną broń masowego rażenia.

Przyjaciele i wrogowie naszych przyjaciół

Wspomniane bakterie nie są na szczęście normalnymi składnikami naszej mikrobioty. Ponieważ jednak żyją w niej tysiące gatunków bakterii i – jak wskazują niedawno publikowane wyniki badań metagenomicznych – ok. 140 tys. gatunków bakteriofagów (z czego około połowa to wirusy wcześniej nieznane), a cykl lizogeniczny występuje wśród nich powszechnie, łatwo sobie wyobrazić, jak skomplikowane relacje wiążą wszystkich uczestników tego ekosystemu (z człowiekiem włącznie) i jak trudne jest zbadanie ich w szczegółach. Fagi – dzięki swojej zdolności do przełączania się z trybu litycznego na lizogeniczny i odwrotnie – są czynnikiem regulującym równowagę ekologiczną społeczności bakteryjnych. W zależności od sytuacji mogą pomagać bakteriom lub hamować wzrost ich populacji. Bakterie należące do różnych szczepów mogą także „walczyć na fagi”.

Ponieważ bakterie jelitowe są między innymi fabryką neuroprzekaźników, neuropeptydów czy cytokin, od których zależy prawidłowe funkcjonowanie centralnego układu nerwowego (jest to tzw. „oś mózgowo-jelitowa”, obecnie intensywnie badana), a z kolei fagi dynamicznie wpływają na populacje bakterii, to nasze procesy poznawcze, zmiany nastroju czy podatność na choroby neurodegeneracyjne pozostają w znacznym stopniu na łasce bakteriofagów. Podobnie rzecz się ma z układem odpornościowym, tym bardziej, że choć fagi nie atakują naszych komórek, to stale przenikają przez bariery anatomiczno-fizjologiczne do tkanek chronionych przed patogenami, między innymi do krwi, gdzie białka kapsydów wchodzą w bezpośredni kontakt z komórkami odpowiedzi immunologicznej. W tym przypadku udział bakterii jest zbędny. Czego przy okazji uczy się nasz układ odpornościowy i jakie to ma znaczenie dla naszego zdrowia, nie wiemy do końca.

Terapia fagowa?

Już w pierwszej połowie XX w. eksperymentowano z użyciem fagów do zwalczania bakterii chorobotwórczych wprost – na zasadzie „wróg mojego wroga jest moim przyjacielem”. Odkrycie antybiotyków spowodowało, że badania te zeszły na daleki plan. Idea terapii fagowej – w różnych wariantach, wykorzystujących potencjał wirusów na rozmaite, niekoniecznie oczywiste sposoby – wraca co pewien czas, ale w zasadzie nie wyszła poza fazę eksperymentów (Polska ma w tej dziedzinie niebagatelne osiągnięcia, o czym zapewne jeszcze będziemy mieli okazję napisać). Na przeszkodzie stoją między innymi luki w naszej wiedzy o sieci oddziaływań między fagami, bakteriami i organizmem zasiedlonym przez nie wszystkie. Im więcej o nich wiemy, tym bardziej oczywisty staje się także ogrom naszej niewiedzy. Można jednak mieć nadzieję, że w miarę postępu badań uda się pokonać te trudności. Już teraz fagi są za to wdzięcznymi obiektami badań dla inżynierii genetycznej. Można ich użyć na przykład w szczepionkach jako nośnika antygenów białkowych lub DNA kodującego białka patogenu. Te zastosowania są już całkowicie realne i zapewne będą stosowane w szczepionkach nowych generacji.

Spośród trojga laureatów nagrody Nobla z chemii w roku 2018 dwaj (Amerykanin George Smith i Brytyjczyk Gregory Winter) zostali nagrodzeni za rozwinięcie eleganckiej techniki kontrolowanej ewolucji białek „prezentowanych” na powierzchni bakteriofagów.4 Spośród miliardów molekuł namnażanych wraz z wirusami i modyfikowanych przez mutacje selekcjonuje się te o najbardziej pożądanych właściwościach. Metoda ta ma liczne zastosowania praktyczne, od medycznych (otrzymano w ten sposób stosowane już na dużą skalę leki na reumatoidalne zapalenie stawów i choroby autoimmunologiczne) po używanie bakteriofagów jako próbników molekularnych w testach diagnostycznych i katalizatorów w procesach biochemicznych.

Uwagi językowe

Terminy bakteriofag i fag stały się trochę niezręczne, odkąd zaczęliśmy się orientować w najgłębszych pokrewieństwach organizmów żywych. Archeowce (zwane też archeonami) nie są bakteriami w rozumieniu współczesnej systematyki, a wirusy, które je najczęściej atakują, należą w dużej części do specyficznych grup niezbyt podobnych do typowych wirusów bakteryjnych. Ponadto element -fag (z greckiego pʰágos ‘zjadacz, pożeracz’) niezbyt precyzyjnie określa to, co wirusy robią bakteriom. Być może rozsądniej byłoby mówić o bakteriowirusach, archeowirusach i eukariowirusach (co zresztą niektórzy specjaliści starają się robić). Tradycja ma jednak swoje prawa i zapewne „fagi” zostaną z nami jeszcze przez pewien czas.

Ryc. 2.

Przypisy

1) Oczywiście nie oznacza to, że inne grupy nie mają znaczenia. Jest ich kilka i odznaczają się wielką różnorodnością. Interesujące są na przykład archeowirusy, czyli wirusy specjalizujące się w infekowaniu archeowców – bardzo specyficzne, często wrzecionowate lub pałeczkowate. Ich badania rzucają ciekawe światło na przebieg najdawniejszej ewolucji wirusów.
2) Dalekimi krewnymi fagów z ogonkami (których część atakuje także archeowce) są herpeswirusy pasożytujące na zwierzętach (u człowieka wywołują one np. opryszczkę, półpasiec i ospę wietrzną).
3) Dla porównania: liczbę kopii wirusa SARS-CoV-2 w organizmie człowieka w szczytowej fazie zakażenia COVID-19 szacuje się na 109–1011, a łączną masę ich wirionów na 1–100 μg (milionowych części grama).
4) Trzecia laureatka, Frances Arnold (USA), otrzymała nagrodę za podobne osiągnięcia – kontrolowaną ewolucję enzymów, tyle że bez wykorzystania bakteriofagów.

Lektura dodatkowa

Wirusy w ludzkiej mikrobiocie: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00072-6
Cykl lityczny i cykl lizogeniczny (w skrócie): https://pl.khanacademy.org/science/biology/biology-of-viruses/virus-biology/a/bacteriophages
Nagrody Nobla z chemii (2018): https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2018/prize-announcement/

Opisy ilustracji

Ryc. 1. Niedawno odkryty wirus Tsamsa z rodziny Siphoviridae, jeden z największych bakteriofagów. Infekuje bakterie z rodzaju Bacillus i może występować jako profag (w cyklu lizogenicznym) laseczki wąglika (B. anthrax). Źródło: Ganz et al. 2014 (licencja CC BY-SA).
Ryc. 2. SSV19, wrzecionowaty archeowirus o ogonku odznaczającym się osobliwą, siedmiokrotną symetrią obrotową. Wirus ten infekuje ekstremofilne archeowce z rodzaju Sulfolobus, żyjące w źródłach wulkanicznych, silnie zakwaszonych (pH 2–3) i gorących (temperatura ok. 75–80 °C). Wirus wytrzymuje te warunki równie dobrze jak jego gospodarz. Źródło: Han et al. 2022 (licencja CC BY-NC-ND).