Opowiem dzisiaj o historycznych eksperymentach, które pomogły utorować drogę nowoczesnym badaniom klinicznym, nieodzownym we wprowadzaniu leków, szczepionek i terapii do szerokiego zastosowania.
- Chiny (XI w.) i żeń-szeń.
Ben Cao Tu Jing czyli Atlas Materia Medica, to genialne i monumentalne kompendium wiedzy farmakologicznej autorstwa Su Songa, które zostało opublikowane w 1061 roku (Ryc. 1). Zawiera ono wiedzę przodków z dynastii Song jako spuściznę dla potomności. Kompendium kładło nacisk na kliniczne zastosowanie roślinnych materiałów leczniczych zebranych w całym kraju, zaś opisy dla każdego z nich zawierały też odpowiednie recepty uzupełnione o przypadki medyczne.
Znajduje się tu też opis następującego badania: aby ocenić działanie prawdziwego żeń-szenia Shangdang (już wówczas usiłowano „podrabiać” ten korzeń), poproszono dwóch mężczyzn, aby biegli razem. Przy czym tylko jeden z nich dostał korzeń żeń-szenia. Po biegu przez ok. 2,5 km, mężczyzna, który nie spożył żeń-szenia cierpiał na poważną duszność, podczas gdy jego towarzysz oddychał równomiernie i bez wysiłku [1].
Stosowanie grup kontrolnych obejmujących pacjentów nieleczonych i otrzymujących placebo stało się standardową praktyką w badaniach medycznych, które porównuje różnice pomiędzy interwencją medyczną a jej brakiem.
2. Francja (1537 r.) i przypadkowe laboratorium na polu bitwy.
W 1537 roku Francja była w stanie wojny ze Świętym Cesarstwem Rzymskim, a młody francuski chirurg Ambroise Paré był na froncie Piemontu (Ryc. 2). Tak wielu żołnierzy zostało rannych, że zaczynało brakować wrzącego oleju używanego do przyżegania (dezynfekcji) ran odniesionych w walce. Paré został zmuszony do improwizacji: „W końcu zabrakło mi olejku i musiałem zamiast niego zastosować środek złożony z żółtek jaj, olejku różanego i terpentyny” – zanotował [3].
Minęła niespokojna noc, gdyż Paré bał się konsekwencji swojego nieplanowanego eksperymentu. „Bałem się, że rano znajdę martwych od trucizny żołnierzy”. Ale czekała go niespodzianka – żołnierze, których leczył wynalezionym przez siebie lekarstwem, odczuwali mniejszy ból, ich rany były mniej opuchnięte i zaognione niż rany pokrywane wrzącym olejem. Różnica między „właściwym” a improwizowanym leczeniem ran była dramatyczna. Ambroise Paré nie był lekarzem (dopiero w ostatnich stuleciach stało się zwyczajem, że chirurg posiadał tytuł doktora medycyny), ale przygotował grunt pod nowoczesne połączenie medycyny naukowej i procedur inwazyjnych, które obecnie definiują chirurgię. Niektórzy nazywają przypadkowe odkrycie Paré pierwszą próbą kliniczną nowatorskiej terapii.
3. Fregata Salisbury (1747 r.) – pomarańcze i cytryny.
XVIII-wieczni marynarze często chorowali na szkorbut (łac. scorbutus, inaczej: gnilec). Wczesne objawy choroby obejmują osłabienie, uczucie zmęczenia i ból rąk oraz nóg. Później pojawia się obrzęk i krwawienie dziąseł, wypadanie zębów. W miarę progresji szkorbutu mogą wystąpić problemy z gojeniem się ran, zmiany osobowości, a w końcu śmierć z powodu infekcji lub krwawienia. W 1747 roku Fregata Salisbury (Ryc. 3) była na morzu od około ośmiu tygodni, kiedy załoga zaczęła chorować na szkorbut. James Lind, chirurg okrętowy, postanowił przetestować teorię, że chorobę można wyleczyć kwasami. Wybrał 12 chorych, podzielił ich na pary i każdej parze przypisał inną terapię: cydr, „eliksir witriolu” (na bazie kwasu siarkowego), ocet, wodę morską, pastę czosnkowo-jęczmienną lub pomarańcze i cytryny. Aby wyeliminować zmienne, pacjenci byli umieszczeni razem i mieli taką sama dietę. Rezultaty były uderzające. Po tygodniu pacjenci na kuracji pomarańczowo-cytrynowej byli na tyle zdrowi, że mogli pielęgnować pozostałych. Royal Navy wprowadziła racje cytrusowe dopiero w 1795 roku. Eksperyment Linda był przełomowym przykładem kontrolowanego doświadczenia w badaniach medycznych.
4. Francja (1784 r) – Mesmer kontra Ben Franklin i demaskowanie efektu placebo.
Od końca lat siedemdziesiątych XVIII wieku charyzmatyczny niemiecki lekarz Franz Mesmer robił furorę w paryskim społeczeństwie teorią, że choroba jest spowodowana zakłóceniem naszej naturalnej siły elektromagnetycznej i można ją wyleczyć poprzez manipulację tymi „strumieniami magnetycznymi”. Terapia „zwierzęcego magnetyzmu” Mesmera była niezawodnie spektakularna, chociaż otoczenie „leczenia” dalekie było od klinicznego: obok „magnetycznej” wody i żelaznych prętów, w jego interwencje włączono dziwną muzykę, słabe oświetlenie, zmysłowy uzdrawiający dotyk i liliowe jedwabne szaty (Ryc. 4, 5).
Król Francji zarządził jednak śledztwo. Dlaczego? Problemem króla nie było to, że Mesmer był lubiany, lub że twierdził, iż leczy chorych. Nawet żona króla uwielbiała Mesmera. Ludwika XVI niepokoiły uporczywe plotki. Mesmer, rzekomo organizował dzikie orgie seksualne w swoich paryskich studiach. Ponadto twierdzono, że zarówno Mesmer, jak i jego asystent Antoine uwodzili i wykorzystywali młode kobiety. Niemiecki lekarz miał być seksualnym drapieżnikiem. Te pogłoski docierały do króla z różnych zaufanych źródeł. Chociaż jego żona nie była bezpośrednio w to zamieszana, król musiał się nad tym poważnie zastanowić.
Kiedy Ludwik XVI zarządził śledztwo w sprawie metod Mesmera i zwierzęcego magnetyzmu, na szefa swojej komisji mianował ambasadora amerykańskiego we Francji – Benjamina Franklina – człowieka z wyrobionym zmysłem naukowym i sceptycyzmem (fizyk, wynalazca piorunochronu). Franklin i jego koledzy zrozumieli, że gdyby mogli obalić istnienie „strumieni magnetycznych” Mesmera, obaliliby jego podejście do leczenia chorób. Co zatem uczynił Franklin …
Badani mieli zawiązane oczy i dawano im różne „zahipnotyzowane”, „namagnesowane” lub niezmienione przedmioty. Wyniki jasno pokazały, że wyobraźnia może wywoływać takie same efekty jak mesmeryzm. Na przykład kobieta, która wierzyła, że pije zahipnotyzowaną wodę (podczas, gdy była to zwykła woda), doznała kryzysu po czterech filiżankach. Dzisiaj powiedzielibyśmy, że dostała placebo. W ten sposób odkryto mistyfikację. Benjamin Franklin i francuscy komisarze są uznawani za pierwszych, którzy zastosowali placebo w badaniach klinicznych.
5. Wielka Brytania (1948 r.) i pierwsze randomizowane kontrolowane badanie.
Wielce istotna dla badań klinicznych jest ich bezstronność. Oznacza to, że lekarze prowadzący badania nie mogą wiedzieć, którzy pacjenci otrzymują lek, a którzy – placebo. Taka wiedza bowiem, mogłaby świadomie lub nieświadomie wpłynąć na ważność efektu badania klinicznego.
Rozwiązania tego problemu podjął się w roku 1946 roku brytyjski statystyk Austin Bradford Hill (Ryc, 6), który projektował kliniczne badanie antybiotyku streptomycyny do leczenia gruźlicy. Jego zadaniem było wymyślenie mechanizmu bardziej wiarygodnej randomizacji, który eliminowałby związek między kolejnością w jakiej pacjenci zgłaszali się do rejestracji, a otrzymanym leczeniem. System Hilla zrewolucjonizował sposób prowadzenia badań klinicznych. Co zrobił …
Za każdym razem, gdy pacjent był zapisywany do badania, w głównym biurze projektu otwierano zapieczętowaną kopertę zawierającą kartę. Jeśli karta była oznaczona literą „S”, pacjent był kierowany na leczenie streptomycyną. Jeśli na karcie było „C”, pacjent otrzymał leczenie kontrolne. Aby jeszcze bardziej chronić eksperyment przed stronniczością badaczy, prześwietlenia pacjentów z gruźlicą zostały przeanalizowane przez ekspertów, którzy nie mieli pojęcia o przydziałach leczenia tych pacjentów.
Dzisiejsze badania kliniczne opierają się na tych doświadczeniach. Najbardziej wiarygodne i bezstronne są badania kliniczne, które:
- obejmują możliwie dużą grupę badaną
- zestawiają ze sobą grupę kontrolną (która otrzymuje placebo) i badaną (która otrzymuje lek)
- są randomizowane – przydział do grupy placebo i badanej odbywa się losowo
- są podwójnie zaślepione – podczas trwania testów ani uczestnik, ani badacz nie wiedzą, czy dana osoba otrzymuje placebo czy lek
- są przeprowadzane w wielu ośrodkach na świecie
Źródła
- https://journals.lww.com/cmc/Fulltext/2022/06000/Achievements_of_the_Compendium_Bencao_Tujing.2.aspx
- https://mykosan.com/medicinal-mushrooms-traditions-of-the-east/
- „Ambroise Paré and the Birth of the Gentle Art of Surgery” Yale J Biol Med 2008, 81(4): 199–202. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2605308/
- „Putrid gums and ‘dead men’s cloaths’: James Lind aboard the Salisbury” J R Soc Med. 2003, (12):605-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14645616/
- „6 historic experiments that helped pave the way for modern clinical research” 2022 r. https://www.gavi.org/vaccineswork/6-historic-experiments-helped-pave-way-modern-clinical-research
- https://wielkahistoria.pl/franz-mesmer-pierwszy-psychiatra-w-dziejach-leczyl-dotykiem-i-twierdzil-ze-jest-obdarzony-zwierzecym-magnetyzmem/
- „Sir Austin Bradford Hill and the progress of medical science” BMJ 1992, 305(6868): 1521–1526. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1884735/