Zapewne wiele osób słyszało o tzw. szczęce Habsburgów, czyli wystającej żuchwie, którą mieli przedstawiciele tej dynastii. Habsburgowie wywodzą się z Bryzgowii (dzisiejsza Badenia-Wirtembergia), a u szczytu potęgi byli w XVI wieku, kiedy rządzili połową Europy (w tym Hiszpanią i Rzeszą Niemiecką), a w ich państwach słońce nie zachodziło.
Karol II Habsburg
Upadek zaczął się po koniec XVII wieku, kiedy w wyniku bezpotomnej śmierci Karola II (1661–1700), króla Hiszpanii, Habsburgowie utracili władzę w tym kraju. Utrzymali się w Austrii, gdzie rządzili jeszcze do 1918 r. Uważa się, że w upadku hiszpańskiej gałęzi rodu dużą rolę odegrało kojarzenie krewniacze: aby nie dopuścić do oddania władzy w obce ręce, Habsurgowie zawierali związki małżeńskie między sobą. I tak, matka Karola II była siostrzenicą jego ojca, co znaczy, że jego rodzice mieli 1/4 takich samych genów. Dziadkowie i pradziadkowie Karola II ze strony ojca byli kuzynami I stopnia (1/8 takich samych genów), a dziadkowie ze strony matki – kuzynami II stopnia (1/16 takich samych genów). Po wielu pokoleniach mogło to powodować nagromadzenie się negatywnych cech, które ujawniły się w końcu u Karola II. Władca ten uchodził za opóźnionego umysłowo i fizycznie; sekcja zwłok wykazała liczne patologiczne zmiany, m.in. jedną nerkę, wodogłowie i niedorozwój narządów płciowych.
Prognatyzm żuchwy
Charakterystyczną cechą hiszpańskich Habsburgów była wystająca dolna szczęka, czyli żuchwa (Ryc. 1). Miał ja Karol II, jego ojciec Filip IV, a także wielu innych członków tej rodziny. Fachowo nazywa się to prognatyzmem żuchwy i jest to cecha determinowana genetycznie. Istnieje co najmniej kilkanaście genów, których sekwencje mogą wpływać na kształt żuchwy. Ja opowiem tylko o jednym genie, który wydaje się odgrywać najważniejszą rolę w powstawaniu prognatyzmu. Ten gen to ADAMTS1; koduje on białko o nazwie metaloproteinaza z motywem 1 trombospondyny (A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 1).
Ryc. 1. Habsburgowie: A. Cesarz Karol V (1500-1558). Lucas Cranach, Thyssen-Bornemisza Museum. Domena publiczna. B. Filip IV (1605-1665). Diego Velázquez, National Gallery, London. Domena publiczna. C. Karol II (1661-1700), syn Filipa IV. Juan Carreño de Miranda, Museo Nacional del Prado. Domena publiczna.
Metaloproteinazy
Jak sama nazwa wskazuje, metaloproteinazy to enzymy, które degradują (czyli rozkładają) inne białka, a w ich centrach aktywnych (odpowiedzialnych za aktywność enzymatyczną) znajdują się jony metalu. Przeważnie jest to cynk, czasem kobalt. Ich główna funkcja to degradacja białek macierzy pozakomórkowej (extracellular matrix, ECM). A macierz pozakomórkowa to wszystko to, co znajduje się między naszymi komórkami. Są to białka takie jak kolageny (o nich za chwilę) i wielocukry (np. siarczan chondroityny). Te elementy macierzy pozakomórkowej powstają przez cały czas w ciągu naszego życia, i muszą być w odpowiedni sposób degradowane (czyli niszczone). Zaburzenia w działaniu metalproteinaz mogą powodować liczne choroby, takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), marskość wątroby czy tętniak aorty. U człowieka znanych jest 28 różnych metaloproteinaz.
Agrekan
Jednym ze składników macierzy pozakomórkowej jest agrekan. Jest to główny proteoglikan chrząstki stawowej: stanowi 90% jej suchej masy. A proteoglikan to białko, do którego przyłączonych jest wiele łańcuchów cukrowych: masa cząsteczkowa tych łańcuchów jest wyższa niż masa samych łańcuchów białkowych. Te łańcuchy cukrowe to przeważnie glikozaminoglikany, czyli polisacharydy składające się z powtarzających się podjednostek dwucukrowych. W takiej podjednostce jeden cukier to zawsze kwas uronowy (czyli cukier z grupą karboksylową), a drugi to aminocukier, czyli cukier zawierający grupę aminową. Przeciętny łańcuch glikozaminoglikanu ma kilkadziesiąt monocukrów. W przypadku agrekanu, głównymi (90%) łańcuchami cukrowymi przyłączonymi do białka są cząsteczki siarczanu chondroityny. Jego podjednostki to kwas glukuronowy i siarczan N-acetylogalaktozaminy. Około 10% łańcuchów cukrowych agrekanu stanowi siarczan keratanu: podjednostki to galaktoza i siarczan N-acetyloglukozaminy. Obecność tak wielu łańcuchów cukrowych powoduje, że agrekan ma wyjątkową strukturę: można ją porównać do elastycznej sprężyny (Ryc. 2).
Ryc. 2. Struktura agrekanu. Łańcuch białkowy zaznaczono na czarno, siarczan chondroityny (CS) na fioletowo i zielono, siarczan keratanu (KS) na brązowo. G1,G2 i G3 to regiony globularne (bez cukrów). HA to hialuronian, z którym agrekan tworzy kompleks. Źródło: Roughley PJ, Mort JS, J. Exp. Orthop. 2014, 1:8. Licencja CC BY-SA 4.0.
Chrząstka stawowa, czyli kolageny, agrekan i hialuronian
Chrząstka stawowa jest tkanką pokrywającą powierzchnię stawów. Zbudowana jest głównie chondrocytów, czyli komórek produkujących proteoglikany i kolageny, oraz proteoglikanów. Oprócz siarczanu chondroityny i siarczanu keratanu jest jeszcze jeden: kwas hialuronowy, zwany też hialuronianem. To polimer kwasu glukuronowego i N-acetyloglukozaminy. W odróżnieniu od wymienionych polisacharydów, nie tworzy wiązania kowalencyjnego z białkiem i występuje samodzielnie. W stawach pełni ważną funkcję, bo jest podstawowym składnikiem tzw. mazi stawowej, dzięki któremu nasze stawy nie skrzypią (chociaż czasem się to zdarza).
W skład macierzy pozakomórkowej wchodzą też białka: kolageny i elastyna.
Kolageny (a jest ich u człowieka 14 rodzajów) i elastyna to białka wchodzące w skład macierzy pozakomórkowej. Nadają tkankom odporność na rozciąganie, wchodzą w skład skóry, ścięgien, kości i naczyń krwionośnych. Mutacje w genach kodujących kolageny lub elastynę mogą być przyczyną chorób genetycznych, np. wrodzonej łamliwości kości.
Jak wytrzymać obciążenie 5 ton?
Chrząstka stawowa ma bardzo odpowiedzialne zadania: zapobiega ścieraniu się kości, zapewnia poślizg i zmniejsza tarcie. Ale przede wszystkim musi znosić ogromne obciążenia, bo o ile kości, które są zbudowane głównie z hydroksyapatytu (hydroksyfosforanu wapnia), stanowią rusztowanie o dużej wytrzymałości, to stawy zbudowane są z tkanek miękkich. Obciążenia stawów wynoszą przeciętnie między 11 i 55 kg/cm2, a w przypadku niektórych stawów (np. skokowego) mogą wynieść do 500 kg/cm2. Dzieje się tak np. wtedy, gdy zeskakujemy z dużej wysokości i staw skokowy musi znieść obciążenie rzędu kilku ton.
Jak chrząstka daje sobie radę z takim wyzwaniami?
Ze względu na silną hydrofilowość (dużo łańcuchów cukrowych), agrekan i hialuronian silnie chłoną wodę. Ta woda, wraz z cząsteczkami agrekanu i hialuronianu, jest zamknięta wewnątrz włókien z kolagenu. Jeżeli taka klateczka z kolagenu zostanie poddana ciśnieniu (np. w czasie lądowania po zeskoczeniu z dużej wysokości), to woda zostaje z niej „wypchnięta”. Skutkiem jest zmniejszenie objętości takiej klateczki. Działa więc ona jak materac wypełniony wodą, na który ktoś skacze: lokalne zmniejszenie objętości pozwala na amortyzację lądowania. Właśnie dzięki takiej budowie chrząstka jest odporna na duże obciążenia (Ryc. 3).
Ryc. 3. Jak ciśnienie wpływa na elastyczność chrząstki stawowej. Agrekan i hialuronian są zamknięte wewnątrz włókien kolagenu. Ciśnienie powoduje wyparcie wody z takiej „klateczki”. Źródło: Roughley PJ, Mort JS, J. Exp. Orthop. 2014, 1:8. Licencja CC BY-SA 4.0.
No dobrze, ale co wspólnego ma chrząstka stawowa z Habsburgami i ich szczękami?
Komórki grzebienia nerwowego
Ma i to dużo, bo chrząstka jest prekursorem kości, a czaszka kręgowców powstaje w czasie rozwoju zarodkowego z tzw. komórek grzebienia nerwowego (cranial neural cells). Są to komórki zdolne do dzielenia się i przekształcania w różne, często bardzo zróżnicowane i odległe fenotypowo komórki. Komórki te migrują przez ciało zarodka, zasiedlając w nim różne miejsca, w których potem powstają zawiązki zwojów nerwowych mózgu, rdzenia kręgowego, a także komórki czaszki. U człowieka proces ten rozpoczyna się w czwartym tygodniu życia płodowego. A rozwój całej czaszki zaczyna się od tzw. kłykcia chrząstki żuchwy, czyli tego miejsca, gdzie żuchwa styka się z resztą czaszki, w bezpośrednim sąsiedztwie stawu skroniowo-żuchwowego. Tak więc można powiedzieć, że o kształcie czaszki (a już na pewno żuchwy) decydują pierwsze tygodnie życia płodowego, a w szczególności aktywność enzymów w komórkach, które tworzą zawiązki kłykcia chrząstki żuchwy (Ryc. 4).
Ryc. 4. Powstawanie i migracja komórek ludzkiego grzebienia nerwowego. A. Embrionalna cewa nerwowa (czyli zawiązek układu nerwowego) z zaznaczonym śródmózgowiem (mesencephgalon), tyłomózgowiem (metecephalon) oraz rombomerami (segmenty wchodzące w skład tyłomózgowia). B. Strzałkowy (boczny) widok embriona wraz ze ścieżkami migracji komórek. C. Strzałkowy widok czaszki osoby dorosłej, pochodzenie fragmentów zaznaczone kolorami. Źródło: WikiMedia Commons, BIOL331 CNC, Licencja CC BY-SA 3.0.
Fundamentem prawidłowego rozwoju tkanki jest równowaga między syntezą białek i proteoglikanów, które ją tworzą (kolageny, agrekan) i ich rozkładem. Nadmiar agrekanu może spowodować zmiany w dojrzewaniu chrząstki i hipertrofię (czyli nadmierny rozrost) kości, które z niej powstają. Jeżeli z jakichś przyczyn agrekan nie jest rozkładany dostatecznie sprawnie, dojdzie właśnie do hipertrofii żuchwy. Tak może być, kiedy gen kodujący któryś z enzymów rozkładających agrekan (czyli właśnie wspomniany gen ADAMTS1) zawiera mutacje, które powodują obniżenie aktywności enzymu.
Przypuszczalnie tak właśnie było w przypadku hiszpańskich Habsburgów, chociaż tu trzeba zastrzec, że genów wpływających na kształt żuchwy jest wiele. ADAMTS1 jest tylko jednym, chociaż dość prawdopodobnym kandydatem. Czy dowiemy się kiedyś jak było naprawdę? Trzeba by w tym celu poznać sekwencje ich genomu. Komisja bioetyczna się na to raczej nie zgodzi (nie mówiąc o rodzinie Habsburgów).
A czy na fatalny stan zdrowia Karola II mogła wpłynąć mutacja w genie ADAMTS1? Raczej nie. Prawdopodobnie Karol II miał jeszcze wiele innych mutacji, które były wynikiem kojarzenia krewniaczego, czy też używając terminologii hodowlanej, chowu wsobnego. Spowodowany przez mutacje w genie ADAMTS1 prognatyzm żuchwy to cecha recesywna, która ujawni się, jeżeli oba allele genu będą zawierały mutacje. Hiszpańscy Habsburgowie (prawdopodobnie w w wyniku chowu wsobnego) mieli prawdopodobnie oba allele z mutacjami, i dlatego ich szczęki były tak masywne. Ale austriaccy Habsburgowie zawierali małżeństwa także z przedstawicielami innych rodów, i może dlatego ich żuchwa była już mniej wystająca. Chociaż i w tej rodzinie zdarzały się przypadki ograniczeń umysłowych (cesarz Ferdynand I).
I jeszcze jedno: czy osoby mające dużo agrekanu mają z tego jakąś korzyść? Na przykład, czy ich stawy są bardziej wytrzymałe? Dziś znanych jest wiele osób z mutacjami w genie ADAMTS1, które poza rozrostem żuchwy są całkiem zdrowe. Być może ich stawy są bardziej odporne na obciążenia, ale trudno wyobrazić sobie takie badania od strony etycznej.
Literatura dodatkowa
Szczęka Habsburgów
Metaloproteinazy
https://www.mdpi.com/2073-4409/9/5/1076
Agrekan
https://jeo-esska.springeropen.com/articles/10.1186/s40634-014-0008-7
Komórki grzebienia nerwowego