Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 2

05/05/202505/05/2025 Piotr RieskeLeave a comment

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Jak szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym są otrzymywane/produkowane i jak działają?

Do syntezy białek szczepionki wykorzystuje się głównie komórki drożdży lub owadów. Są to metody dość często stosowane przez biotechnologów. Posługują się nimi np. do otrzymywania bardzo popularnych ostatnio leków odchudzających (zmniejszających łaknienie) czy nawet produkcji insuliny dla chorych na cukrzycę, głównie typu pierwszego. Takie preparaty są stosowane masowo, codziennie, i nikt nie tworzy z tego powodu teorii spiskowych, jak to ma miejsce w przypadku szczepionek.

Aby rozpocząć produkcję szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym ( w tekście użyto czasem skrótu przeciw HPV), do genomu tych organizmów wprowadza się transgeny* kodujące białka L1 i L2 kapsydu wirusa. Następnie przeprowadza się kolejny etap produkcji zmierzający do formulacji (nadawania produktowi formy, w której jest podawany). Białka L1 i L2 mają zdolność do samoskładania się w struktury sferyczne/kuliste. Nazywa się je partykułami wirionopodobnymi lub wirusopodobnymi (ang. viral like particles VLP). W ten sposób powstaje coś, co przypomina zewnętrzną część wirionu. Białka te zostaną oczyszczone bardzo dokładnie dzięki technikom chromatograficznym i filtracjom. W dużym skrócie przykładowa preparatyka: przygotowanie podłoża i inokulum, namnażanie komórek (insektów) w bioreaktorze, klarowanie, redukcja obciążenia biologicznego, ultrafiltracja/diafiltracja, chromatografia oczyszczająca, inaktywacja bakulowirusa lub denaturacja, fałdowanie L1 i L2, chromatografia oczyszczająca, ponowna ultrafiltracja/diafiltracja, filtracja sterylna lub filtracja końcowa. Metody takie pozwalają na tworzenie produktów o dużej czystości.

Tak otrzymane struktury przypominające kapsyd wirionu są wprowadzane w czasie szczepienia do organizmu, a następnie pobierane przez makrofagi i komórki dendrytyczne. Makrofagi i komórki dendrytyczne umożliwiają przygotowanie odpowiedzi (obrony) swoistej przeciw HPV. Oprócz białek stosuje się adiuwanty związków glinu w niewielkich stężeniach. Glin i jego związki występują powszechnie w przyrodzie i jesteśmy przystosowani do życia w takim środowisku. Związki glinu wzmacniają działanie tej szczepionki.

Komórki takie jak makrofagi prezentują potem elementy wirusa limfocytom T i pośrednio B. Dzięki temu odpowiednie klony tych komórek ulegają namnożeniu i przechodzą „szkolenie”. Efekty tego „szkolenia” mogą potem wykorzystać do eliminacji wirusa. Aktywacji ulegają również odpowiednie klony limfocytów B wytwarzających przeciwciała przeciw epitopom (fragmentom antygenów) białek L1 i L2 HPV. Jest to ważne, ponieważ mogą one neutralizować wiriony (partykuły zakaźne wirusa), kiedy te próbują zakażać komórki. Szczepionka prowadzi również do powstania limfocytów T, które niszczą zakażone komórki.

Ogólnie szczepienia są bezpieczne, a te szczepionki nie stwarzają takiego ryzyka jak szczepionki żywe. Te ostatnie stanowią rzadko zagrożenie dla osób z dużymi niedoborami odporności. U takich osób powinno podchodzić się do szczepień szczepionkami żywymi z bardzo dużą ostrożnością. Szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym to szczepionki antygenowe (białkowe). Groźne odczyny poszczepienne występują bardzo rzadko. Tych niestety nigdy nie uda się całkowicie uniknąć. Mogą one wynikać np. z nadreaktywności układu odpornościowego u bardzo nielicznych osób.

Przez walentność szczepionki przeciw HPV rozumie się to, przeciw ilu odmianom (typom) HPV została ona zoptymalizowana. Typy wirusów HPV różnią się nieco białkami L1 i L2. Występują też elementy wspólne między nimi. Jest to o tyle ważne, że kiedy pojawiają się nowe szczepy, nie zanika całkowicie ochrona przed nimi po szczepieniu. Jednak nasze układy odpornościowe bardzo się różnią i nie każda osoba wytwarza odporność krzyżową przeciw różnym typom HPV.

Szczepionki te mogą być łatwo poprawiane dzięki zastosowanej technologii konstrukcyjnej i produkcyjnej. Do komórek owadów wprowadzać można transgeny* różnych typów HPV. W ten sposób powstają „sfery” przypominające kapsydy różnych typów tego wirusa. Na szczęście między L1 i L2 różnych typów wirusów występują podobieństwa. W konsekwencji szczególnie odpowiedź limfocytów T eliminujących komórki zakażone może być krzyżowa – przeciw różnym typom HPV. Nie jest to jednak dla wakcynologów powód, żeby spoczywać na laurach i nie poprawiać szczepionek. Powstają już szczepionki przeciw kilkunastu typom HPV. Wirus jest „pomysłowy”. Ale coraz trudniej mu unikać odpowiedzi krzyżowej wobec różnych typów. Jego kapsyd nie może mieć dowolnych zmian, aby zachować zakaźność. Nie jest wykluczone, że powstaną szczepionki nowej generacji oparte o inne, niż opisane tu technologie.

*Formalnie nie transgeny, tylko tzw. otwarte ramki odczytu kodujące te białka; w przypadku wirusów trudno mówić o genach sensu stricto.

Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP-y) w kontekście przewidywanych korzyści wynikających ze szczepień przeciw rakom HPV-zależnym

Niestety nie ma całkowicie bezpiecznych procedur medycznych. Niektóre metody usuwania zmian przedrakowych spowodowanych przez HPV prowadzą u około 1% osób poddanych zabiegom – do pewnych komplikacji, takich jak np. stenoza szyjki macicy. Nie jest to olbrzymi problem zdrowotny i nie powinno to absolutnie zniechęcać do profilaktyki, ale z punktu widzenia szczepień profilaktycznych takie powikłanie byłoby istotnym „NOP-em”. Nie można liczyć na procedury pozbawione ryzyka, komplikacji zupełnie nieporównywalnych jednak z konsekwencjami samego raka. W czasie badań cytologicznych pojawiają się niestety błędy. Połączenie różnych badań pozwala zmniejszyć ich prawdopodobieństwo. Jeśli więc jest to możliwe, zaleca się korzystanie zarówno ze szczepień, jak i badań profilaktycznych.

Warto podkreślić, że istnieje różnica między czymś, co jest podejrzeniem niepożądanego odczynu poszczepiennego, a czymś, co nim jest faktycznie. Są również NOP-y, w przypadku których trudno winić firmy odpowiedzialne za sprzedaż szczepionek czy regulatorów dopuszczających je do obrotu.

Przykładowo, wśród NOP-ów po szczepieniu przeciw HPV występują reakcje lękowe. Reakcje lękowe są trudne do uniknięcia, ale mimo to słusznie są nazywane NOP-ami. Jest to w dużej mierze reakcja na szczepienie, a przynajmniej procedurę z nim związaną. Sam widok igły wbijanej w ciało jest dla wielu ludzi czymś przykrym. Ruchy antyszczepionkowe na pewno do takich sytuacji się przyczyniają. W trakcie badań klinicznych szczepionek reakcje lękowe, bóle głowy czy nawet gorączka zgłaszane są również wśród osób, które otrzymują placebo (jest to czasem sól fizjologiczna, niekiedy adiuwant).

O ile ból w miejscu ukłucia jest czymś naturalnym, to zgłaszanie gorączki z powodu otrzymania placebo świadczy o dużym stresie u takich osób lub koincydencji innego zjawiska powodującego taki stan. Nie da się tego jednak zawsze wytłumaczyć koincydencją, ponieważ chociażby w badaniu jednej ze szczepionek przeciw COVID-19 gorączkę w grupie placebo (ci badani otrzymali zastrzyk z soli fizjologicznej) zgłoszono niewiele rzadziej niż w grupie, która otrzymała szczepionkę.

Ocenia się, że w przypadku szczepionek przeciw HPV NOP-y, które wymagały pomocy medycznej, występują z częstością kilkunastu na 100 tysięcy podań. Z tym, że częstość NOP-ów spowodowanych przez szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym maleje. Od 2008 do 2018 liczba w ogóle zgłaszanych niepożądanych reakcji poszczepiennych na 100 000 zmalała z ok. 100 do kilku–kilkunastu w zależności od grupy wiekowej.

Występowały anafilaksje, wspomniane reakcje lękowe, pojawiał się rumień w okolicy wkłucia.

Nie potwierdzono związków szczepień z niektórymi chorobami/zespołami autoimmunologicznymi: zespołem Guillain-Barre, stwardnieniem rozsianym, bezpłodnością, stwardnieniem zanikowym bocznym, zapaleniem nerwu i rdzenia wzrokowego, zapaleniem trzustki i wielu innymi. Jest to jednak nadal bardzo uważnie monitorowane.

Zgłoszone podejrzenie NOP, czy nawet rejestracja NOP (w Polsce) nie musi oznaczać, że problem spowodowało szczepienie. W przypadku rumienia czy reakcji anafilaktycznej sprawa jest dość oczywista. Natomiast problemy odległe, takie jak jest zespół Guillain-Barre czy stwardnienie rozsiane, występują w populacji osób nieszczepionych. Dlatego nie można traktować każdego przypadku wystąpienia takiej sytuacji jako spowodowanego szczepieniem.

Wymagane jest nie tylko wykrycie takich przypadków w populacji osób zaszczepionych, ale wykrycie ich z większą częstością niż w populacji ogólnej. Jednocześnie jednak wszystkie takie przypadki są brane pod uwagę i analizowane. Zapewne dokładne wyjaśnienie etiologii takich chorób będzie stanowiło ważny krok w wyjaśnieniu, jaka jest ich przyczyna, a wtedy – czy jest to konsekwencja szczepienia, czy przypadek niezależny od szczepienia. Szczepienia nie są i nie mogą być neutralne dla organizmu.

Wypada tu także przypomnieć, że w czasie badań klinicznych jednej ze szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym, w grupie placebo (osoby, które nie otrzymały szczepionki) dochodziło do zdarzeń, których nie można wiązać ze szczepieniem częściej niż w grupie badanej. Były to np. przypadki przedawkowania narkotyków czy śmierć w wyniku postrzału. Pokazuje to, że nie można w sposób bezkrytyczny oceniać bezpieczeństwa szczepień tylko dlatego, że jakieś zdarzenie częściej miało miejsce w jakiejś grupie osób objętych badaniem klinicznym.

W ten sposób można by, posługując się retoryką antyszczepionkowców, twierdzić, że to szczepienie chroni przed postrzałem czy przedawkowaniem z powodu narkotyków, bo takich sytuacji było mniej w grupie kontrolnej (placebo) w czasie badań jednej ze szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym. Nikt poważny nie wyciąga jednak z tego wniosku, że szczepienia chronią przed śmiercią w wyniku postrzału. Natomiast ruchy antyszczepionkowe wykorzystują perfidnie każdą sytuację, kiedy w badaniach klinicznych wykryto jakieś zjawisko częściej po szczepieniu niż w grupie placebo (ale nie częściej niż w populacji ogólnej), i chcą obwiniać szczepienia.

Tymczasem nie zawsze w czasie badań klinicznych dochodzi do pewnych zdarzeń tak często, jak w populacji ogólnej. Wynika to np. z faktu, że pewne choroby występują zbyt rzadko, by można było je zaobserwować z taką samą częstością w badaniach klinicznych jak w populacji ogólnej. Nie można więc każdej różnicy między grupą badaną a placebo traktować jako związek przyczynowo-skutkowy. Po zakończeniu badań klinicznych przez wiele lat monitoruje się więc nadal wpływ szczepień populacyjnie. Oczywiście po udowodnieniu, że szczepienie spowodowało uszczerbek na zdrowiu, powinno być wypłacane odszkodowanie.

Problem NOP-ów należy postrzegać w kontekście tego, do jakiej ochrony szczepienia się przyczyniają. W Polsce na raka szyjki macicy zapada rocznie około 3500 kobiet. Oznaczać to może, że w ciągu 20 lat w Polsce zachoruje ponad 70 tysięcy kobiet, a około 35 tysięcy umrze, jeśli nie nastąpi jakaś olbrzymia pozytywna zmiana w terapii i/lub diagnostyce. Kolejne 40 000 raków HPV-zależnych może wystąpić u mężczyzn i kobiet, i te również doprowadzą do tysięcy śmierci. Jak wspomniano powyżej, podejście diagnostyczne może się zmienić na trwałe, ale nie jest jasne, jakie będą tego konsekwencje.

Odpowiednie działania mogą zapobiec części tych zachorowań i śmierci. Z jednej strony progres w terapii w ciągu poprzednich 20 lat był ogromny. Z drugiej strony program prezydenta Nixona pokonania raka w ciągu kilku lat – ogłoszony 50 lat temu – okazał się być mrzonką. Od teraz licząc, za 30-40 lat w Polsce połączenie diagnostyki, terapii, obecnych i udoskonalonych szczepień może zapobiec nawet 90% zachorowań i śmierci z powodu raków HPV-zależnych. Na świecie działania takie mogą zapobiec ok. 45 milionom śmierci z powodu samego raka szyjki macicy do końca XXI wieku. Jeśli zaszczepionych zostanie w ciągu kolejnych lat 20 milionów polskich dzieci, kiedy będą w wieku pomiędzy 11, a 14 rokiem życia to NOP-y, które będą wymagały ewidentnej pomocy medycznej i naprawdę wynikające ze szczepienia, wystąpiłyby wtedy u kilkuset osób przez 20 lat.

Zakładając nawet w tym przypadku, że taka częstość NOP-ów zostanie potwierdzona jako wynikająca ze szczepień, to widać możliwość zapobieżenia około 60 tysiącom raków szyjki macicy i kolejnych kilkudziesięciu tysiącom innych HPV-zależnych raków w Polsce (szacunkowo około 100 tysięcy dzięki 20-30 letnim szczepieniom), przy kilkuset bardzo groźnych NOP-ach. NOP-y będą zdecydowanie mniej groźne niż raki HPV-zależne. Instytucje regulatorowe zgadzają się na taką relację korzyści do szkód. Nie ma w tym przypadku na tę chwilę innej możliwości szacowania zysków zdrowotnych do takich strat niż przez tego typu modelowania. W szacowaniu tym nie daje się obecnie przewidzieć, czy nie pojawi się jakaś lepsza terapia albo metoda wczesnej diagnostyki.

W Japonii od 2013 roku do 2022 roku nie wspierano w sposób zdecydowany programu szczepień. Wynikało to z dezinformacji na temat NOP-ów. Japońscy specjaliści od zdrowia publicznego uważają ten czas za stracony. Analizy opublikowane w czasopiśmie Lancet wskazują, że zaniechania te przyczyniły się do około 20000 przypadków raka szyjki macicy. Nie ma danych na temat tego, jakiej liczbie przypadków innych raków HPV-zależnych nie zapobieżono z powodu dezinformacji. Na całym świecie już w tej chwili szczepienia zapobiegają tysiącom raków HPV-zależnych. Na razie są to i tak liczby stosunkowo niewielkie ponieważ minęło około 20 lat od rozpoczęcia szczepień, a osoby młodsze rzadziej chorują na takie nowotwory złośliwe.

Szczepienia nie są jedyną metodą profilaktyki zapobiegającej rakom HPV-zależnym. Osoby zaszczepione nadal powinny korzystać z innych możliwości profilaktycznych.

Dlaczego szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym są skuteczniejsze, jeśli zostaną wykonane do 14 roku życia?

Badania z ostatnich 20 lat dowodzą, że największą skuteczność obserwuje się, jeśli szczepienia przeciw HPV, wykonuje się przed 14 rokiem życia. Zapewne znaczenie ma to, że szczepienie daje lepsze efekty zanim doszło do zakażenia. Wiadomo jednak również, że niekiedy szczepienie w młodszym wieku zwiększa skuteczność. Układ odpornościowy tworzy wtedy silniejszą i sprawniejszą odpowiedź. Grasica, która jest „szkołą” układu odpornościowego, zaczyna zanikać już od drugiego roku życia. Okres pokwitania przyspiesza ten proces. Przykładem klasycznym, który obrazuje wpływ wieku na skuteczność szczepienia, jest gruźlica. Zaszczepione przeciw gruźlicy dzieci mają o wiele lepszą (szerszą) ochronę niż zaszczepieni dorośli. Nikt nie ukrywa, że jeszcze wszystkiego nie wiemy o biologii nowotworów HPV-zależnych i działaniu układu odpornościowego. Ale wiadomo, że nie powinno się czekać następne 15 lat, żeby stwierdzić sensowność tych szczepień.

Na pewno będzie analizowane, czy nie powinno się – ujmując to kolokwialnie – doszczepiać, jeśli odporność pozwalająca szybko zwalczać infekcje HPV wygasa np. po 15 latach. Oznaczałoby to ryzyko przesunięcia spłaszczonego (mniej chorych wśród zaszczepionych) szczytu zachorowań z wieku ok. 55 na np. 70 rok życia, jeśli chodzi o raka szyjki macicy. Biorąc pod uwagę, że 50% Polek z rakiem szyjki macicy umiera, wydłużeniem im życia nawet o 15 lat dzięki szczepieniom, byłoby bezcenne. Zjawiska takie będą analizowane. Obecnie dostępne dane podważają taki scenariusz. Przykładowo badania z Lancet Oncology (badanie PATRICIA) wykazało utrzymywanie się wysokiego stężenia przeciwciał przeciwko HPV-16/18, przez co najmniej 10–12 lat, a modelowanie sugeruje ochronę nawet przez 50 lat.

Nowy szczyt zachorowań byłby bardzo spłaszczony (niższy), ale to nie znaczy, że taka pesymistyczna możliwość – chociaż mało prawdopodobna – jest lekceważona. Szczyt zachorowań byłby spłaszczony chociażby dlatego, że część osób zakażonych w czasie założonych tu pesymistycznie 15 lat ochronnych od szczepienia powinno zwalczyć łatwiej infekcję (powinno się jej mimo to unikać) i wytworzyć silniejszą odpowiedź na dłuższy czas. Wirus (wiriony) to nie tylko białka L1 i L2 użyte w szczepionce.

Odpowiedź immunologiczna po zakażeniu dotyczy wielu białek wirusa i jest to odpowiedź zarówno oparta na przeciwciałach, jak i limfocytach T. Skuteczna odpowiedź limfocytów T po zakażeniu dotyczy także białek znajdujących się wewnątrz kapsydu, których szczepionka nie zawiera. Jest ich wiele, a inne typy tego wirusa nie mogą się różnić pod każdym względem. Nie powinno być to oczywiście traktowane jako zachęta do zakażania się w czasie posiadania ochrony poszczepiennej. Wręcz przeciwnie. Posiadanie jednego wiernego partnera/partnerki i wierność jemu/jej jest bardzo skuteczną metodą zapobiegania tym rakom.

Chociaż, jak podkreślono, zakażenia np. w toalecie czy po używaniu cudzego ręcznika mogą się zdarzyć. Nawet jeśli ochrona poszczepienna jest przejściowa i kilkunastoletnia (aktualne dane sugerują dłuższą), to liczba raków wśród zaszczepionych spadnie również dlatego, że część z zaszczepionych ustabilizuje w czasie posiadania odporności swoje relacje intymne. Może się oczywiście zdarzyć, że ze względu na zmiany społeczne całkowita liczba zachorowań będzie rosła, bo zwiększy się odsetek zakażonych wśród niezaszczepionych, jeśli ich grupa pozostanie bardzo liczna. Gdyby nawet nie doszło do doszczepienia, czy zakażania w czasie ochronnym, a skrajnie pesymistyczne i nieprawdopodobne scenariusze sprawdziłyby się, to przesunięcie spłaszczonego szczytu zachorowań na późniejszy wiek byłoby nadal sukcesem. Oznaczałoby to wydłużenie życie tysiącom osób w Polsce o wiele lat.

Względnie poprawnym markerem stanu odporności jest miano przeciwciał przeciw białkom HPV we krwi. Przeprowadzanie tego typu badań, do oceniania odporności nie jest jednak popularne i wątpliwe, aby takim się stało. Jest też mało prawdopodobne, aby udało się wykonywać takie testy rutynowo po to, by stwierdzić przeciw ilu odmianom HPV istnieje odpowiedź. Istnieją epitopy wspólne dla różnych typów wirusa i naukowo byłoby ciekawe stwierdzić, jaki odsetek zaszczepionych jest chroniony w ten sposób. Przypomnieć tu jeszcze wypada, że ważna jest też odpowiedź komórkowa cytotoksyczna, a nie tylko humoralna (przeciwciała). Dla badania odporności cytotoksycznej testy są bardzo drogie.

Profilaktyka inna niż szczepienia

U tych kobiet, u których nie doszło do eliminacji zakażenia HPV, obserwować można kolejne stany przedrakowe raka szyjki macicy. CIN-1 cofa się spontanicznie w większości przypadków, ale CIN-3 już tylko w około 50%. Ginekolog ma prawo mimo to podjąć razem z pacjentką decyzję o usunięciu CIN-1. Jak wspomniano, nie ma interwencji całkowicie pozbawionych ryzyka, ale korzyści także tutaj przewyższają ryzyka zdrowotne. Łatwiej to robić w przypadku tych zmian przedrakowych, bo można pobierać komórki do badań cytologicznych z szyjki macicy. Jeśli lekarzowi uda się zaobserwować taką zmianę u kobiety, wtedy może ją usunąć. Pomaga tu również fakt, że stanów przedrakowych raka szyjki macicy wyróżnić można co najmniej trzy. Nawet wychwycenie zmiany na trzecim etapie pozwala uniknąć dramatów.

Coraz częściej poza badaniami cytologicznymi pomocne są również badania technikami biologii molekularnej, takimi jak PCR. Nowe wytyczne diagnostyczne mogą kłaść większy nacisk na ich zastosowanie w diagnostyce np. zmian przedrakowych. Istnienie tego typu procedur ułatwić ma też samobadanie. Określenie samobadanie jest często pewnym uproszczeniem, ponieważ nikt nie wymaga od kobiety wykonania samodzielnie testu PCR. Dlatego czasem używa się określenia samopobranie. Wtedy chodzi oczywiście o pobranie materiału. Pojawiają się już też pierwsze testy antygenowe. Nie chodzi tu o testy ELISA, ale testy kasetkowe i tu już można mówić o samobadaniu.

Testy takie stosuje się coraz częściej, by wykrywać wirusy takie jak grypy czy SARS-CoV-2. Ich czułości diagnostyczna i analityczna siłą rzeczy są niższe niż PCR. Kobiety niechętnie chodzą do ginekologów. Podejście zachęcające do zmiany pierwotnych wizyt u ginekologa na wstępne samobadanie, po którym dopiero może dojść do spotkania z ginekologiem zdaniem niektórych może zbyt często doprowadzić do błędów. Zwracają oni uwagę, że kilka procent raków szyjki macicy jest HPV-niezależnych, a ginekolog może je wykryć w czasie wizyty, na wczesnym etapie. Zaawansowane nowotwory, które rozwinęły się w wyniku infekcji nie muszą być HPV pozytywne (wyjaśniono w części 1). Obrońcy „samobadania” twierdzą natomiast, że jeśli dzięki temu, badania molekularne będą wykonywane przez kobiety częściej (masowo), to ostatecznie wykrywalność zmian przedrakowych powinna wzrosnąć. Jednocześnie powinno się dbać u uświadamianie, że pozytywny test nie oznacza zazwyczaj, że ktoś ma raka.

Testy PCR wykazują o wiele większą czułość diagnostyczną i analityczną niż badania cytologiczne. W przypadku PCR łatwiej też określić typ HPV. Natomiast testy molekularne, nie pozwalają szybko ustalić, czy u pacjentki występuje CIN1, CIN2 czy CIN3 (ang. cervical intraepithelial neoplasia). Klasyfikacja CIN jest klasyfikacją histologiczną, w badaniach cytologicznych wykorzystywana jest np. klasyfikacja Bethesda (przykładowe skrótów od nazw zmian ASC-H LGSIL, HSIL). Klasyfikacja CIN jest natomiast częściej stosowana, by ustalić skuteczność szczepień. Po pozytywnym teście PCR (antygenowym) powinno się wykonać więc badania cytologiczne, a potem ewentualnie histologiczne, chyba że ginekolog natychmiast uzna histologiczne za konieczne. Otrzymanie pozytywnego wyniku PCR, czy antygenowego ma zadziałać jako bodziec zachęcający do udania się do ginekologa.

Zestawy do samodzielnego pobierania materiału zaczynają się pojawiać również dla mężczyzn. Jednak ze względu na olbrzymią różnicę między zrozumieniem/poznaniem rozwoju raka szyjki macicy, a innych raków HPV-zależnych ich rola będzie stopniowo poznawana. Biologia molekularna może wkrótce przyjść tu z większą pomocą, ale wymaga to jeszcze lat pracy, aby poziom tych badań był podobny do poziomu badań wykonywanych dla raków szyjki macicy i zmian przedrakowych w tej lokalizacji.

O ile więc dla HPV-zależnego raka szyjki macicy istnieje dobra rutynowa profilaktyka, to dla raków typowych dla mężczyzn i wspólnych dla kobiet i mężczyzn dopiero jest ona standaryzowana i projektowana.

Wizyta u ginekologa zapewnia skuteczniejszą i bardziej profesjonalną metodę badania materiału niż tzw. samobadanie. Samobadanie (samopobranie) może być natomiast powszechniejsze, pozytywny wynik powinien skłonić do wizyty u ginekologia. Bez wątpienia takie podejście wymaga jednak edukacji społecznej, by nie doszło do nieporozumień i wzbudzania nieuzasadnionego lęku. Możliwe, że również dla mężczyzn powstaną skuteczne testy.

Podsumowanie

Wykazano wielokrotnie skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym. Określono ją przede wszystkim poprzez zmniejszenie odsetka przypadków stanów przedrakowych od CIN1 do CIN3, wśród kobiet zaszczepionych, w porównaniu do kobiet niezaszczepionych. Pojawiają się pierwsze badania dowodzące również, że odsetek raków szyjki macicy wśród zaszczepionych jest zdecydowanie niższy niż u niezaszczepionych (te same grupy wiekowe). Można domniemywać, że podobnie będzie z innymi rakami HPV-zależnymi, także tymi występującymi u mężczyzn.

Szczepienia te ograniczają transmisję HPV pod warunkiem zachowania pewnych zasad społecznych.

Niepożądane odczyny poszczepienne występują w przypadku szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym bardzo rzadko. Zebrane dane wskazują, że nie ma związku tych szczepień ze stosunkowo rzadkimi chorobami takimi, jak stwardnienie rozsiane czy zespół Guillaina-Barrégo i innymi analizowanymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym.

Nie oczekuje się, że samymi szczepieniami da się tak bardzo zmniejszyć liczbę zachorowań na raki HPV-zależne, by te przestały być problemem zdrowia publicznego. Według danych z różnych publikacji zależy to od przestrzegania pewnych zasad, szczepień, poprawy diagnostyki i terapii.

Diagnostyka na etapie zmian przedrakowych jest systematycznie poprawiana. Niestety jest ona naprawdę dobrze ukształtowana tylko w przypadku HPV-zależnego raka szyjki macicy. Dla raków HPV-zależnych występujących u mężczyzn, czy dla tych wspólnych dla kobiet i mężczyzn, rozwiązania dopiero powoli się pojawiają.

Terapia w przypadku raków HPV-zależnych jest bardzo trudna i prawie zawsze pozostawia trwały uszczerbek na zdrowiu. Niestety w Polsce, aż 50% raków szyjki macicy prowadzi do śmierci.

W części pierwszej:

Jak HPV przyczynia się do rozwoju niektórych raków i zmian przedrakowych?

Jak dochodzi do przejścia zmian przedrakowych w rakowe?

Szczególnie szczepienia wykonane przed zakażeniem pomagają zapobiec pojawieniu się stanów przedrakowych u wielu zaszczepionych lub przejściu ze stanu przedrakowego w raka.Czy szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym chronią przed zakażeniem?

Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 1 – Eksperyment Myślowy

Wiele ważnych informacji było przekazywanych również na łamach Eksperymentu myślowego dzięki wysiłkom profesor Agnieszki Szuster-Ciesielskiej.

Wirusy brodawczaków ludzkich (HPV) a rak szyjki macicy

Piśmiennictwo:

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/fda-hpv-test-self-collection-health-care-setting

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jssc.200800195

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25562266

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35860379

https://www.nature.com/articles/s41541-024-00914-z

Scientific approaches to defining HPV vaccine-induced protective immunity – PubMed

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10743582

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X23009908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21973261

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206418

https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/117

https://www.nature.com/articles/nrc.2018.13

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294223001028

https://academic.oup.com/jnci/article/116/6/857/7577291?login=false#no-access-message

https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(24)00347-8/fulltext

https://ourworldindata.org/hpv-vaccination-world-can-eliminate-cervical-cancer

https://www.fda.gov/files/vaccines,%20blood%20&%20biologics/published/Package-Insert—Gardasil.pdf

https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/74/wr/mm7406a4.htm?s_cid=mm7406a4_w

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32997908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32637895

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29280070

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2930

https://www.bmj.com/content/372/bmj.m4931

https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(20)30010-4/fulltext

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/419

https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/117

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/21645515.2022.2152256#d1e252

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6518966

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/419

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X18300525

Human papillomavirus (HPV) vaccines: Canadian Immunization Guide – Canada.ca

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr2030640

https://ourworldindata.org/hpv-vaccination-world-can-eliminate-cervical-cancer

https://www.termedia.pl/ginekologia/Wysoka-wartosc-diagnostyczna-samobadania-w-kierunku-HPV-,58799.html

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7255493

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612296

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3303646

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00229-6/fulltext

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X23009908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12444178

https://www.canada.ca/en/public-health/services/publications/healthy-living/canadian-immunization-guide-part-4-active-vaccines/page-9-human-papillomavirus-vaccine.html

https://bmcbiotechnol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12896-015-0152-x

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/hpv-vaccine-prevents-cervical-cancer-sweden-study

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7655971

https://www.bmj.com/content/388/bmj-2023-078140.long https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/fda-hpv-test-self-collection-health-care-setting

Autor (profesor Piotr Rieske) jest biotechnologiem i diagnostą laboratoryjnym (analitykiem medycznym). Przez wiele lat zajmował się diagnostyką medyczną, w tym nowotworów HPV-zależnych. Obecnie opracowuje testy diagnostyczne, głównie do zastosowania w onkologii. Zajmuje się między innymi immunoterapiami onkologicznymi i projektowaniem szczepionek terapeutycznych (a nie profilaktycznych) znajdujących zastosowanie w onkologii. Nie są to szczepienia dotyczące raków HPV-zależnych.

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Jak jeszcze można sprawdzić bezpieczeństwo i skuteczność szczepień przeciw rakom HPV-zależnym? część 1

02/05/202502/05/2025 Piotr RieskeLeave a comment

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Jak HPV przyczynia się do rozwoju niektórych raków i zmian przedrakowych?

HPV przyczynia się od rozwoju kilku rodzajów raków. Najwięcej wiadomo o raku szyjki macicy, bo jest on najczęstszym rakiem HPV-zależnym i możliwe jest w jego przypadku rutynowe badanie stanów przedrakowych. HPV przyczynia się również do raków przełyku, krtani, odbytu, penisa i kilku innych raków. Należy jednak podkreślić, że ujmując problem kolokwialnie, rakiem (nowotworem złośliwym) nie można się zakazić, o czym dalej.

W ramach wstępu warto dodać, że nowotwory dzieli się na łagodne i złośliwe. Złośliwe to np. raki. mięsaki, białaczki, czerniaki. Łagodne to np. mięśniaki czy polipy jelita grubego. Nowotwory łagodne niekiedy pozostają łagodnymi (99% mięśniaków macicy), a niekiedy przechodzą w złośliwe (część polipów gruczolakowych jelita grubego). W przypadku nowotworzenia HPV-zależnego definiuje się jeszcze zmiany przedrakowe. Zmiany przedrakowe mogą, ale nie muszą przeistoczyć się w raka.

Do zakażenia HPV najczęściej dochodzi w czasie kontaktów intymnych. Stosunek płciowy nie jest natomiast niezbędny do zakażenia. Ponadto – rzadko, ale zdarzają się również infekcje niezależne od relacji intymnych. Rak szyjki macicy jest najczęstszym rakiem HPV-zależnym, ale oczywistym jest, że kobiety z reguły zakażają się od mężczyzn. Z tego powodu, jak również z powodu typowo męskich raków HPV-zależnych oraz raków wspólnych dla obydwu płci, szczepienia chłopców są równie ważne jak dziewcząt.

Na szczęście nie każda zakażona osoba będzie miała raka HPV-zależnego. Fakt ten to jednak równocześnie powód, dla którego wiele osób nie korzysta ze szczepień, co zgodnie z aktualną wiedzą medyczną nie jest optymalnym rozwiązaniem.

Nie każdy zakażony HPV zachoruje na raka. HPV ma umiarkowany potencjał onkogenny, a u ludzi w ogóle nie występują tzw. ostro transformujące wirusy onkogenne, czyli wirusy, które potrafią samodzielnie „zamienić prawidłową komórkę (bez mutacji supresorów czy onkogenów) w komórkę nowotworu złośliwego”. Jesteśmy dobrze chronieni przed takimi wirusami. Wirusy takie jak HPV mogą natomiast u ludzi przyczynić się do nowotworów. W dużym skrócie – tory mutacyjne prowadzące do raka u ludzi w porównaniu z np. torami mutacyjnymi u niektórych ptaków (u których występują ostro transformujące wirusy) są bardzo długie. Bardzo długie – to znaczy, że u dorosłych ludzi wymagane jest wiele mutacji – „wiele stacji na torze mutacyjnym”. „Wirusy takie jak HPV mogą doprowadzić więc do tego, że komórka prawidłowa na drodze do rakowej przejdzie kilka pierwszych z wielu potrzebnych stopni (stacji)”.

„Zmienienie komórki prawidłowej w nowotworową”* wymaga nie tylko zakażenia tym wirusem, ale również serii mutacji następujących po zakażeniu. Część z nich związana jest z samą integracją genomu HPV do genomu gospodarza, pomimo że nie jest retrowirusem. Taka seria mutacji i zdarzeń pronowotworowych występujących z reguły w określonej kolejności jest właśnie określana mianem „toru mutacyjnego”.

Dlaczego w ogóle jakiś wirus może przyczynić się do powstania raka? Jest to pochodna jego ewolucyjnej strategii przetrwania. Ten wirus może „zachęcić” komórki do podziałów i w ten sposób zdobywać kolejne komórki, w których może się namnażać. Wiele wirusów po namnożeniu się wewnątrz komórki doprowadza do jej śmierci po to, by dostawać się do następnych komórek. W przypadku HPV zjawisko uśmiercania komórek też występuje, ale molekularne zachęcanie komórek do namnażania jest ważniejsze.

By osiągnąć ten efekt (namnażanie komórek w których się wirus znajduje), HPV posiada białka, które „nakłaniają” niektóre nasze komórki do podziałów. Są to białka hamujące dwa białka zabezpieczające nasze komórki przed niekontrolowanymi podziałami. Te dwa nasze białka to TP53 i Rb. TP53 potrafi również „wymóc” na komórce, w której doszło do zbyt wielu mutacji, a nawet potencjalnie poprzedzających je uszkodzeń DNA, by ta dokonała samobójczej śmierci programowanej. Komórka ta w przenośni poświęca swoje istnienie dla dobra całego organizmu, działając pod wpływem TP53.

HPV swoimi białkami potrafi spowolnić działanie tych dwóch i kilku innych białek zapobiegających przeistoczeniu się komórki prawidłowej w nowotworową. TP53 i Rb uznawane są za najważniejsze.

Dodatkowo nasz układ odpornościowy u wielu osób potrafi rozpoznać zakażone HPV komórki i je eliminować. Układ odpornościowy jest więc raczej bezwzględny. Jeden z elementów jego odpowiedzi obronnej eliminuje komórki, w których wirus się ukrywa i namnaża, a nie samego wirusa. Na szczęście po usunięciu wirusa na drodze eliminacji komórek nasze tkanki mają zdolności regeneracyjne. W tym komórki „pomagają mu altruistycznie”, przyznając się niejako do tego, że są zakażone.

Nie wiemy niestety, dlaczego u niektórych osób do takich eliminacji HPV nie dochodzi dostatecznie szybko, by zapobiec kolejnym etapom nowotworzenia (kancerogenezy), przystankom na torze mutacyjnym.

Jak wspomniano powyżej, u niektórych osób wieloletnia obecność DNA HPV, w komórkach doprowadza do wbudowania się fragmentów genomu wirusa do genomu niektórych komórek nosiciela. Od tej pory infekcja nie jest już niezbędna do kancerogenezy, jeśli wbudują się do genomu te fragmenty DNA HPV, które kodują białka blokujące TP53 i Rb.

*Dosłownie ta sama komórka nigdy nie zmienia się w rakową (nowotworu złośliwego), bo zanim powstanie zmiana nowotworowa, dochodzi do wielu podziałów mitotycznych komórki, która uległa pierwszej mutacji czy infekcji.

Jak dochodzi do przejścia zmian przedrakowych w rakowe?

Jeśli układ odpornościowy nie zwalczy infekcji, wtedy po latach fragmenty genomu HPV integrują się z DNA w zakażonej komórce i sprawa zaczyna się komplikować. Białka Rb i TP53 są blokowane coraz skuteczniej przez białka HPV. Jeśli pojawiają się dodatkowe trwałe zmiany w DNA (mutacje), TP53 nie może skuteczne skłonić komórki do śmierci programowanej. Kolejne mutacje uszkadzają więcej systemów obrony i zabezpieczeń. Komórki, które zawierają fragmenty genomu HPV, stają się coraz agresywniejsze. Wiemy, że do mutacji takich przyczyniają się alkohol i palenie tytoniu, ale również niekorzystne mutagenne zmiany środowiskowe.

Szczepienia stanowią tu więc olbrzymią pomoc. Wzmacniają one układ odpornościowy w walce z HPV i powodują, że osoba zaszczepiona ma o wiele większe szanse na zwalczenie infekcji HPV przez około 10–15 lat od szczepienia (dokładny okres ochrony jest badany, ale na pewno nie jest jednakowy dla wszystkich). Niektóre dane sugerują, że jest to nawet działania dożywotnie. Jeśli w tym czasie dojdzie u osoby zaszczepionej do zakażenia, to istnieje większa szansa, że układ odpornościowy zlikwiduje zmianę przedrakową, bo zlikwiduje infekcję HPV, zanim fragmenty genomu tego wirusa wbudują się w genom komórek szyjki macicy czy innych komórek nabłonkowych. W tekście użyto określenia rak HPV-zależny. Jak widać jest on HPV-zależny w trakcie kancerogenezy, bo kiedy dochodzi do jego powstania, infekcja HPV nie jest konieczna do jego istnienia, ale są przypadki, kiedy trwa nawet wtedy. Generalnie na tym etapie wystarczą jednak wbudowane do genomu niektóre fragmenty DNA tego wirusa. Mianowicie te fragmenty, które kodują białka blokujące TP53 i Rb.

Rycina 1

Początkowe etapy powstania nowotworów HPV-zależnych związane są z infekcjami. Po infekcji u niektórych osób dochodzi do kilku–kilkunastu kolejnych etapów nowotworzenia. Zjawisko to jest najlepiej opisane dla raków szyjki macicy. W przypadku innych nowotworów HPV-zależnych jest więcej znaków zapytania. Wiadomo, że szczepienia mają działania profilaktyczne. Pojawia się coraz więcej argumentów na rzecz terapeutycznego działania tych szczepień, szczególnie w odniesieniu do zmian przedrakowych. Rakiem nie można się zakazić.

Szczególnie szczepienia wykonane przed zakażeniem pomagają zapobiec pojawieniu się stanów przedrakowych u wielu zaszczepionych lub przejściu ze stanu przedrakowego w raka

U osób zaszczepionych dużo rzadziej niż u niezaszczepionych obserwuje się zmiany przedrakowe szyjki macicy. Przez wiele lat badań taką różnicę uchwycono wielokrotnie. Ponieważ rak szyjki rozwija się około 20 lat i dłużej, w tej chwili pojawiają się pierwsze badania wskazujące, że kobiety zaszczepione mają również mniej raków szyjki macicy, co jest dość logiczną konsekwencją tej pierwszej obserwacji.

Oczywiście zablokowanie przejścia z jednej zmiany przedrakowej do kolejnej oznacza zapobieganie rakowi. Rak HPV-zależny nie może rozwinąć się bez takich wcześniejszych zmian przedrakowych. Istnieje ciąg zdarzeń. Z punktu A do punktu B, z punktu B do punktu C itd. Zatrzymanie na jednym z tych etapów przypomina wykolejenie pociągu. Ktoś może powiedzieć, że da się po pewnym czasie odbudować po wykolejeniu tor mutacyjny. Taki teoretyczny proces byłby jednak trudniejszy do wykonania w przypadku procesu nowotworowego.

Wielokrotnie zaobserwowano, że u osób zaszczepionych blokowane są częściej nie tylko pierwsze zmiany przedrakowe, ale także późniejsze. Oznacza to, że eliminacja zakażenia jest wspomagana przez wcześniejsze szczepienie.

Dla raków HPV-zależnych innych niż rak szyjki macicy nie obserwuje się rutynowo zmian przedrakowych. Więc tu na wyniki badań wpływu szczepionek przyjdzie jeszcze trochę poczekać.

Niektóre badania szczepień są jednak zaskakujące pozytywne. Przykładowo, w Szwecji udało się wyrugować niektóre typy HPV, pomimo że nie zaszczepiono wszystkich.

W przypadku szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym możliwe jest również działanie terapeutyczne szczepionki. Szczepionka podana po infekcji może nasilić działanie układu odpornościowego, kiedy mamy do czynienia ze zmianami przedrakowymi, i przyczyniać się do ich eliminacji.

Czy szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym chronią przed zakażeniem?

Częściowo odpowiedziano na to pytanie wcześniej. Trudno spodziewać się takiej odporności sensu stricto. Całkowitego i powszechnego zabezpieczenia przed zakażeniem po szczepieniu nie powinniśmy się spodziewać. Jednak ze względu na kinetykę transmisji jest to problem bardziej złożony niż np. w przypadku grypy i w pewnym sensie szczepienia przyczyniają się do częściowej ochrony przed zakażeniem. Bardzo trudno przeprowadzić takie badania dokładnie stwierdzające, czy osoba zaszczepiona może mieć infekcję HPV i jak długo trwa taka ochrona przed zakażeniem. Konieczne byłoby wieloletnie monitorowanie, czy ktoś się zakaża i jakie są jego kontakty intymne. Takie badania były prowadzone w niektórych sytuacjach jedynie przez kilkanaście miesięcy w grupach podwyższonego ryzyka. Wykazano pozytywny wpływ szczepienia w takim czasie. Jest to na pewno zbyt krótki czas badania. Można oczywiście postawić zarzut, że nie jest to czas wystarczający, ale w takich okresach wykryto działanie protekcyjne. Szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym pokazują też, jak skomplikowane jest określenie, czy szczepienie chroni przed zakażeniem czy nie. Osoba zaszczepiona nie musi być w pełni chroniona przed zakażeniem, jeśli ma kontakt intymny z inną osobą zakażoną, aby nie dokonać transmisji. W przypadku zakażenia osoby zaszczepionej zakażenie trwać może statystycznie krócej niż w przypadku osób niezaszczepionych. Jeśli więc zachowane zostaną pewne zasady unikania kontaktów intymnych z wieloma osobami w tym czasie, kiedy infekcja jest skutecznie zwalczana, to transmisja zostanie przerwana. Na prostym przykładzie: jeśli dwie osoby zakażą się tego samego dnia i u osoby niezaszczepionej infekcja trwa dwa lata, a u osoby zaszczepionej pół roku, i każda z nich nawiąże nowy kontakt intymny po roku, to osoba zaszczepiona nie dokona transmisji, a osoba niezaszczepiona tak/może. Innymi słowy, te szczepienia nie chronią całkowicie przed transmisją, ale mogą skrócić czas, w którym ktoś może jej dokonać. Jeśli kobieta ma CIN-1,CIN-2, CIN-3 (ang. cervical intraepithelial neoplasia, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy), a inna ma tylko CIN-1, albo nawet nie dojdzie u niej do CIN-1 dzięki szczepieniom, to ta pierwsza ma możliwość transmitować dłużej.

Tego typu scenariusz sugerują badania, w których wykrywa się zanik pewnych typów HPV w populacjach, które wykazują duży odsetek osób wyszczepionych. Najwyraźniej transmisje tych typów zostały skutecznie przerwane.

Czym innym jest więc ochrona przed zakażeniem przejściowym, a czym innym przed zakażeniem przetrwałym, i konsekwencje takich dwóch rodzajów ochrony. Dzięki temu, że osoba zaszczepiona łatwiej wyeliminuje zakażenie przetrwałe, chroni się przed rakiem HPV, ale ogranicza równocześnie przy zachowaniu pewnych zasad możliwości transmisji.

Pomimo ustalenia, że szczepienia są skuteczne, kobiety nadal powinny korzystać z badań oferowanych przez ginekologów i pojawiających się możliwości samobadania (o tym więcej w części drugiej). Warto przypomnieć, że nie wszystkie raki szyjki macicy czy np. sromu są HPV-zależne. Tych nie da się wykryć na wczesnym etapie dzięki samobadaniom. Ponadto nie ma szczepień, które są skuteczne u wszystkich zaszczepionych. Wypada też nadmienić, że zadaniem medycyny nie jest moralizowanie. Z jednej strony zarzuca się przedstawicielom środowiska medycznego, że prowadzą do medykalizacji życia, a z drugiej strony zarzuca im się, że nie zajmują się wychowaniem przynależnym głównie rodzicom. Medycyna dostosowuje się do istniejących warunków społecznych.

Dalszy ciąg w części drugiej:

Jak szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym są otrzymywane/produkowane i jak działają?

Niepożądane odczyny poszczepienne (NOPy) w kontekście przewidywanych korzyści wynikających, ze szczepień przeciw rakom HPV-zależnym

Dlaczego szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym są skuteczniejsze, jeśli zostaną wykonane do 14 roku życia?

Profilaktyka inna niż szczepienia

Piśmiennictwo

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2024/fda-hpv-test-self-collection-health-care-setting

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25562266

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35860379

https://www.nature.com/articles/s41541-024-00914-z

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21973261

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206418

https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/117

https://www.nature.com/articles/nrc.2018.13

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294223001028

https://academic.oup.com/jnci/article/116/6/857/7577291?login=false#no-access-message

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32997908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32637895

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29280070

https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2930

https://www.bmj.com/content/372/bmj.m4931

https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/419

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X18300525

Human papillomavirus (HPV) vaccines: Canadian Immunization Guide – Canada.ca

https://ourworldindata.org/hpv-vaccination-world-can-eliminate-cervical-cancer

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7255493

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00229-6/fulltext

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X23009908

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12444178

https://www.canada.ca/en/public-health/services/publications/healthy-living/canadian-immunization-guide-part-4-active-vaccines/page-9-human-papillomavirus-vaccine.html

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/hpv-vaccine-prevents-cervical-cancer-sweden-study

Autor jest biotechnologiem i diagnostą laboratoryjnym (analitykiem medycznym). Przez wiele lat zajmował się diagnostyką medyczną, w tym nowotworów HPV-zależnych. Obecnie opracowuje testy diagnostyczne, głównie do zastosowania w onkologii. Zajmuje się między innymi immunoterapiami onkologicznymi i projektowaniem szczepionek terapeutycznych (a nie profilaktycznych) znajdujących zastosowanie w onkologii. Nie są to szczepienia dotyczące raków HPV-zależnych.

Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.

Czy uda się pokonać nowotwory złośliwe dzięki immunoterapii CAR-T?

21/02/2025 Piotr RieskeLeave a comment

Z immunoterapią CAR-T wiązane są bardzo duże nadzieje. Znalazła ona zastosowanie w walce z niektórymi nowotworami złośliwymi. Były to głównie konkretne typy białaczek i chłoniaków. Ostatnio rozważa się jej zastosowanie również w odniesieniu do guzów litych – raków, glejaków wielopostaciowych, mięsaków oraz czerniaków.

Komórki nowotworów złośliwych (białaczek, raków, glejaków itp.) niekiedy przez dziesięciolecia uczą się unikać ataku naszego układu odpornościowego. Jak to więc możliwe, że udaje się lekarzom we współpracy z immunologami i biotechnologami przechytrzyć w pewnych przypadkach komórki nowotworów złośliwych?

Jak komórki układu odpornościowego eliminują część zmian „przedrakowych”?

Żeby przybliżyć odpowiedź na to pytanie, warto zacząć od przedstawienia w sposób bardzo uproszczony, jak komórki naszego układu odpornościowego usuwają część komórek, które są na drodze (torze mutacyjnym), by stać się komórkami nowotworu złośliwego. W trakcie przemiany komórek prawidłowych w komórki nowotworów złośliwych dochodzi często do mutacji różnych genów kodujących białka. W konsekwencji pojawiają się nowe odmiany białek. Białek tych nie było w naszym organizmie, kiedy układ odpornościowy uczył się odróżniać białka własne od cudzych, czyli np. wirusowych. Dzięki temu, na drodze tej złośliwej przemiany stanąć może właśnie układ odpornościowy. Nasze prawidłowe komórki mają obowiązek informować komórki układu odpornościowego, jeśli coś złego się w nich nie dzieje. Powinny poinformować, jeśli doszło do infekcji wirusowej lub pojawiły się jakieś produkty białkowe zmutowanych genów. Jeśli taka sytuacja wystąpi, limfocyty cytotoksyczne potrafią zlikwidować komórkę, która niejako przyznała się do tego, że zawiera np. produkty zmutowanych genów lub białka wirusów. Jest to „ofiara” konieczna dla zachowania zdrowia całego organizmu. Podobnych mechanizmów jest więcej. Podano tu jeden przykładowy.

Jak komórki, które staną się komórkami nowotworu złośliwego unikają z czasem ataku komórek obronnych naszego organizmu?

Do komórek nowotworowych mają jednak zastosowanie niektóre zasady, jakie obowiązują w trakcie ewolucji mikroorganizmów, chociaż nowotwór nie przetrwa oczywiście bez organizmu, który sam atakuje. Możliwe jest jednak przetrwanie tych komórek nowotworowych, które nauczą się unikać wspomnianego ataku.

Przykładowo komórki „przedrakowe” nie raportują limfocytom cytotoksycznym tego, co się dzieje w ich obrębie. Niektóre metody są nawet bardziej podstępne. W czasie ciąży w ciele kobiety rozwija się organizm ludzki, który posiada wiele białek odmiennych od jej własnych białek. Można je nazwać białkami ojcowskimi. Zazwyczaj w tym kontekście – na szczęście – nie dochodzi do eliminacji komórek płodowych jako obcych. Procesów, które temu zapobiegają, jest bardzo wiele. Komórki nowotworowe uczą się np. właśnie te procesy wykorzystywać. Strategia taka jest więc bardzo podstępna. Można odnieść wrażenie, że wręcz demoniczna. Nowotwór, który ma zniszczyć czyjeś życie, „udaje” nowe życie ludzkie. W praktyce jest to jednak jak wspomniano – konsekwencja mechanizmów przypominających ewolucyjne. Dokonano tu też pewnego uproszczenia, aby naświetlić zjawisko. Mechanizmów, które wykorzystują komórki nowotworowe niezwiązanych z życiem zarodkowym czy płodowym, jest również bardzo wiele. Prowadzą one do tego, że rozmaite mechanizmy, które wykorzystuje układ odpornościowy, są neutralizowane.

Jak więc przechytrzono niektóre nowotwory złośliwe?

Immunolodzy wpadli na pomysł, by zaatakować komórki nowotworowe w taki sposób, który będzie dla nowotworów zaskakujący. Skonsultowali ten pomysł z biotechnologami.

I tak powstała metoda polegająca na połączeniu dwóch rodzajów odpowiedzi odpornościowej. Z każdym z nich osobno komórki nowotworowe uczą się radzić sobie w czasie onkogenezy. Zaproponowano więc atak chimerowy. Atak jest chimerowy podobnie zresztą jak białka, które są w trakcie tego ataku wykorzystywane. Dlatego właśnie nazywają się CAR (ang. chimeric antigen receptor).

Połączono kilka elementów. Po pierwsze wykorzystano fragment z przeciwciał (scFv), rozpoznające swoiście antygeny, typowe dla komórek nowotworowych. Typowe w tym przypadku niekoniecznie oznacza nowotworowo specyficzne. Ale również takie, których komórki nowotworowe produkując więcej niż prawidłowe. Element scFv (są one różne dla różnych antygenów) połączono z białkami, które wykorzystują limfocyty w czasie zabijania zmienionych antygenowo komórek (Rycina 1). W ten właśnie sposób powstało białko chimerowe i atak chimerowy, na który nowotwór w trakcie ewolucji onkogennej się nie przygotował. Elementów wchodzących w skład CAR jest kilka. Przede wszystkim fragment scFv pochodzący z odpowiedniego przeciwciała może się różnić, w zależności od tego jaki target nowotworowy ma zostać zaatakowany. Element scFv rozpoznaje białko charakterystyczne dla komórek nowotworowych, lub jak wspomniano takie, którego komórki nowotworowe syntetyzują więcej. Musi to być białko błonowe – zewnętrzne. Dla różnych nowotworów, są to różne białka. Niestety nie ma celu uniwersalnego dla wszystkich nowotworów złośliwych. Powstają też, coraz to kolejne generacje CAR różniące się domenami podbłonowymi, aby poprawić skuteczność ataku (domena sygnalizacyjna na rycinie 1). Dzięki inżynierii genetycznej, dobieranie tych elementów przypomina trochę układanie klocków. Z elementów istniejących w przyrodzie składa się nowy rodzaj białka. W tym przypadku jest to coś, czym uzbraja się limfocyty T, aby mogły skutecznie atakować komórki nowotworu złośliwego.

„Połączono” w poprzednim zdaniu oznacza, że zaprojektowano sztuczny gen (transgen), którego nie ma w przyrodzie. Koduje on w swojej sekwencji wymienione fragmenty białek. Transgen ten jest wprowadzany do limfocytów T pacjenta dzięki wektorom wirusowym. Schematycznie wektor ten przedstawiono na rycinie pierwszej. Wiriony ulegają składaniu w tzw. komórkach pakujących w laboratorium. Komórki chorego są nimi zakażane poza organizmem. Pacjent nie jest na nie narażony. Wirusy te zostały również pozbawione możliwości namnażania się. Są one bardzo ułomne, ale umożliwiają wprowadzenie transgenu do limfocytów T.

W tej sytuacji – nawet jeśli komórka nowotworowa nie dokonuje sprawozdania o tym, jakie białka syntetyzuje – dochodzi do ataku komórek CAR-T. Komórki CAR-T słabo też reagują na inne sztuczki nowotworów złośliwych. Natomiast samo niszczenie komórek nowotworowych odbywa się podobnie, jak to się dzieje po ataku typowych limfocytów T. Limfocyt T oznaczono jako CAR-T (T od limfocyty T). Po połączeniu CAR z białkiem typowym dla komórek nowotworowych uwalnia białka, które rozrywają komórkę nowotworową.

Rycina 1. Komórki CAR-T atakują komórki nowotworowe i prowadzą do ich śmierci. CAR-T otrzymuje się dzięki metodom inżynierii genetycznej. W tym celu wykorzystuje się rozwiązania opisane w tekście: wektory wirusowe, transgen kodujący CAR. Rycina pochodzi z https://eksperymentmyslowy.pl/2024/04/23/czy-biotechnolodzy-tworza-cos-nowego-czy-kradna-naturze/ Zmodyfikowana na podstawie materiału z BPS Bioscience CAR-T Cell Therapy (bpsbioscience.com).

Terapia CAR-T nie jest oczywiście doskonała i jest poprawiana

Wszystko, co opisano do tej pory, brzmi bardzo optymistycznie. Oczywiście wypada również napisać o tym, że nie zawsze metoda ta się sprawdza i dlaczego.

Jak wspomniano białko nowotworowe, musi być błonowe. Niestety nie ma zbyt wiele białek zupełnie specyficznych dla nowotworów. Udaje się więc wybrać takie białka, które występują również na komórkach prawidłowych, ale w mniejszym stężeniu (mniejszej gęstości błonowej). W konsekwencji jednak zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia efektów ubocznych ataku. Ataku nie tylko na komórki nowotworowe, ale również prawidłowe.

Atak CAR-T trudniej też zahamować. Po pierwsze jest to korzystne, bo komórki te nie ulegają sztuczkom komórek nowotworowych. CAR-T nie są tak podatne na mechanizmy hamujące. Jednak w konsekwencji atakują czasem tak zapalczywie, że dochodzi do wyczerpania ich sił. Dlatego wprowadza się elementy regulujące ten atak. Dąży się do otrzymania komórek semiautonomicznych, które będą reagowały na zmiany środowiska, ale będą również podatne na polecenia lekarza. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11344471/figure/fig5

Komórki CAR-T aktualnie muszą być przygotowywane dla każdego pacjenta (autologiczne). Generuje to wysokie koszty i wymaga czasu, co dla niektórych pacjentów jest poważnym problemem. Ale co gorsze, nie zawsze pacjenci onkologiczni mają jeszcze dość dużo komórek podatnych na modyfikacje biotechnologiczne. Choroba nowotworowa zmienia ich komórki, a niekiedy również wcześniejsze terapia farmakologiczna. Dlatego próbuje się opracować komórki uniwersalne dla każdego biorcy. W grę wchodzi tu np. połączenie technologii iPSC (reprogramowania) i edycji genomu (np. CRISPR). Inne opcje są również brane pod uwagę.

Takich zjawisk wymieniać można więcej. Nie ma tu jednak miejsca, by je wszystkie chociażby zasygnalizować. Chodzi tylko o zwrócenie uwagi na to, że rozwiązanie to wykazuje również mankamenty, które są usuwane.

Podsumowanie

Terapia CAR-T przyczynia się do pokonania niektórych nowotworów złośliwych. Nie można jednak oczekiwać, że rozwiąże większość problemów nawet w onkologii. Będzie stopniowo znajdowała coraz większe zastosowanie. Będzie udoskonalana. Terapia CAR-T jest fragmentem większego procesu przemian w biotechnologii związanego z biologią syntetyczną. Procesu polegającego na tworzeniu różnych komórek terapeutycznych, które w zasadzie nie istnieją w naturze.

Materiały dodatkowe:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31082-5?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420310825%3Fshowall%3Dtrue

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6381664

https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11344471