Kategoria: medycyna

Nobel 2024 i Nobel 2006, czyli mikroRNA i siRNA: podobieństwa i różnice

Marcin Czerwiński2 komentarze

Nagrodę Nobla z fizjologii lub medycyny otrzymali w roku 2024 Victor Ambros z Uniwersytetu Massachusetts i Gary Ruvkun z Uniwersytetu Harvarda za „odkrycie mikro RNA i jego roli w post-transkrypcyjnej regulacji ekspresji genów”. Tu ciekawostka polonijna: ojciec Victora, Longin Bohdan Ambros, urodził się w roku 1923 w Polsce we wsi Dardziszki (powiat Oszmiana, województwo wileńskie, obecnie Białoruś). Osierocony w wieku 8 lat, otrzymał stypendium dla zdolnych dzieci, dzięki któremu mógł podjąć naukę w gimnazjum w Wilnie. Ale uczył się tam tylko rok, bo wybuchła wojna, a on, uciekając przed armią radziecką wpadł w ręce Niemców, którzy zmusili go do pracy w przemyśle zbrojeniowym. Uwolniony przez Amerykanów, pomagał amerykańskim oficerom w sztabie, który znajdował się w rezydencji bogatego Niemca. Była tam duża biblioteka, która umożliwiła mu kontynuowanie edukacji, w tym naukę obcych języków (w sumie znał ich 5). Po wojnie służył w armii amerykańskiej, a obywatelstwo otrzymał w 1953 r. Prowadził farmę w stanie Vermont i miał ośmioro dzieci. Jednym z nich był Victor, pierwszy uczony w rodzinie. Opowiada o tym (a także o swoich odkryciach) w bardzo ciekawym wywiadzie, który przeprowadziła Jane Gitschier dla czasopisma PLOS Genetics.

Nagroda Nobla 2006: interferencja RNA

Nagroda Nobla dla Ambrosa i Ruvkuna nie jest jednak pierwszą nagrodą za odkrycie regulacji genów przez małe cząsteczki RNA. W roku 2006 Andrew Fire z Uniwersytetu Stanforda i Craig Mello z Uniwersytetu Massachusetts otrzymali Nagrodę Nobla za „odkrycie interferencji RNA – wyciszania genów przez dwuniciowe RNA”. Mamy więc dwie nagrody Nobla za odkrycie podobnych zjawisk. Ale czym jest regulacja ekspresji genów i dlaczego ten proces jest tak ważny?

Regulacja ekspresji genów

Komórki różnych tkanek zawierają ten sam zestaw genów, ale tylko niektóre z tych genów ulegają ekspresji (czyli kodowane przez nie białko zostaje wyprodukowane) w danym miejscu i czasie. Jest to sprawa wielkiej wagi, bo każdy rodzaj komórki wymaga obecności ściśle określonych białek kodowanych przez ściśle określone geny, musi więc być precyzyjnie regulowany. Proces ten nazywamy regulacją ekspresji genów (Ryc. 1). Pierwszym jej etapem jest związanie enzymu syntezującego RNA, czyli polimerazy RNA, do elementów regulatorowych genu. Może to mieć miejsce tylko w obecności białek zwanych czynnikami transkrypcyjnymi, które swoiście rozpoznają sekwencje DNA w elementach regulatorowych genu. Współdziałanie tych białek i polimerazy RNA sprawiają, że powstaje mRNA (które przeważnie później zostanie „przepisane” na białko). Można zapytać: czy powstanie mRNA równa się powstaniu białka? Niekoniecznie. Mechanizmy takiej regulacji ekspresji genów zostały opisane przez laureatów Nagród Nobla z 2006 i 2024 r.

Ryc. 1. Przepływ informacji genetycznej od DNA do białka. Według: Nobel Foundation, Licencja CC BY 4.0.

Co to jest mikroRNA?

Victor Ambros i Gary Ruvkun badali wpływ mutacji genów u niepasożytniczego nicienia Caenorhabditis elegans, który pomimo małych rozmiarów (1 mm długości) ma podobną liczbę genów jak człowiek (ok. 20 000) oraz podobnie zróżnicowane typy komórek. Stanowi więc doskonały organizm modelowy w badaniach nad ekspresją genów oraz ich regulacji. W latach 80 ubiegłego wieku obaj badacze zajmowali się mutantami C. elegans o nazwach lin-4 i lin-14, które wykazywały pewne defekty budowy ciała. Odkryli, że powoduje je mutacja w genie lin-14. Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny odpowiedzialny za rozluźnianie chromatyny, czyli sposobu, w jaki DNA jest zorganizowane w jądrze komórkowym. Produkcja białka lin-4 była jednak w tajemniczy sposób regulowana przez produkt genu lin-14, który nie kodował żadnego białka. Jego sekwencja odpowiadała jedynie małemu fragmentowi RNA. Okazało się, że ten mały fragment RNA ma sekwencję komplementarną do mRNA kodującego białko lin-4 i jest w stanie zahamować produkcję tego białka (Ryc. 2). Opisali to zjawisko w artykułach opublikowanych w tym samym numerze prestiżowego czasopisma Cell w 1993 r. Było to coś całkowicie nowego w naukach przyrodniczych i może właśnie dlatego publikacje te nie zwróciły początkowo niczyjej uwagi (czyli, jak się pisze teraz w recenzjach doktoratów i habilitacji, ich cytowalność była słaba).

Ryc. 2. Role genów lin-4 (matryca dla mikroRNA) i lin-149 (koduje białko) w rozwoju C. elegans. Gen lin-14 koduje białko związane z organizacją chromatyny. Gen lin-4 koduje małą cząsteczkę RNA, która jest częściowo komplementarna do mRNA kodującego białko lin-14. Według: Nobel Foundation. Licencja CC BY 4.0.

Wszystko zmieniło się w r. 2000, kiedy zespół Ruvkuna opisał inną małą cząsteczkę RNA o nazwie let-7, która również hamuje ekspresję genów kodujących białka związane z modelowaniem chromatyny. Co ważne, homologi (czyli odpowiedniki) tego genu znaleziono u wszystkich przebadanych gatunków, w tym u człowieka (Ryc. 3). Znaczyło to, że ten rodzaj regulacji ekspresji genów nie jest wyłączną cechą C. elegans, ale występuje u większości organizmów. Ten artykuł spotkał się z wielkim zainteresowaniem. W krótkim czasie odkryto kilkaset rodzajów cząsteczek RNA o takich samych właściwościach, które nazwano mikroRNA. Okazało się, że geny, w których sekwencje są zapisane, są obecne w genomach większości znanych organizmów. Jedną z niewielu grup, u której ich nie ma, są żebropławy (Ctenophora). Ostatnio było o nich głośno z powodu znalezienia u nich jedynego w swoim rodzaju układu nerwowego.

Ryc. 3.  Geny lin-4 i lin-7 w różnych organizmach. Według: Nobel Foundation. Licencja CC BY 4.0.

Interferencja RNA

Dobrze, a co z interferencją RNA, opisaną u C. elegans przez Andrew Fire and Craiga Mello w 1989 r., za którą dostali Nagrodę Nobla w 2006 r.? Przedmiotem ich badań był gen unc-22 kodujący białko wpływające na strukturę mięśni tych nicieni, a tym samym na ich zdolność do poruszania się. Wstrzyknięcie krótkich jednoniciowych fragmentów RNA komplementarnych do sekwencji tego genu do gonad nicieni nie miało wpływu na ich zdolność do poruszania się, niezależnie od tego, czy fragmenty te były komplementarne do mRNA (tzw. antysenensowne RNA), czy też miały taką samą sekwencję (sensowne RNA). Jeżeli jednak wstrzyknięto krótki fragment dwuniciowego RNA, nicienie traciły zdolność do sprawnego poruszania, co objawiało się skurczami (Ryc. 4). Miały one miejsce także u potomstwa nicieni, którym wstrzyknięto cząsteczki RNA. Autorzy sugerowali, że taki dwuniciowy fragment RNA może zahamować ekspresję genu, a mechanizm tego zjawiska może być zbliżony do degradacji dwuniciowych fragmentów RNA pochodzących z wirusów. Nazwali go interferencją RNA, a małe cząsteczki RNA, które ten mechanizm uruchamiają – siRNA (short interfering RNA, czyli krótkie interferujące RNA).

Ryc. 4. Jak dwuniciowe DNA wpływa na ekspresję genu u C. elegans (eksperyment Fire and Mello). Według: Nobel Foundation. Licencja CC BY 4.0.

siRNA i mikroRNA

Jak siRNA ma się do mikroRNA? Są to w zasadzie dwa oblicza tego samego zjawiska, czyli regulacji ekspresji genów na poziomie mRNA. Prekursorami obu cząsteczek są dwuniciowe cząsteczki RNA, przy czym siRNA powstaje z dłuższych cząsteczek. siRNA pochodzi raczej spoza komórki (przeważnie z wirusów RNA, ale może też być produktem transpozonu, czyli genu który może przemieszczać się na inną pozycję w genomie tej samej komórki). Sekwencja mikroRNA jest zapisana w genomie komórkowym. Wstępna obróbka tych cząsteczek przebiega jednak w podobny sposób. MikroRNA powstaje w jądrze komórkowym, gdzie jest wstępnie degradowane przez enzym o nazwie Drosha (jego partnerem jest Pasha). Po eksporcie z jądra do cytoplazmy przez białko o nazwie eksportyna 5, mikroRNA ulega degradacji przez enzym o nazwie Dicer (po angielsku: kostkarka do lodu) na krótkie dwuniciowe fragmenty. Podobny mechanizm zachodzi w przypadku siRNA, z tym że ono pojawia się od razu w cytoplazmie (np. w wyniku wstrzyknięcia). Następnie kompleks białek o nazwie RISC (RNA-induced silencing complex, kompleks wyciszający indukowany przez RNA) we współpracy z białkiem Argonaut usuwa jedną z nici RNA. Pozostaje tylko nić komplementarna do docelowego mRNA. W przypadku siRNA komplementarność jest 100-procentowa i takie fragmenty mRNA są degradowane przez nukleazy swoiste wobec dwuniciowego RNA. Jeżeli komplementarność nie jest jednak stuprocentowa (a przeważnie taką właściwość mają cząsteczki mikroRNA), to taki dwuniciowy fragment RNA hamuje translację uniemożliwiając rybosomowi przesuwanie się po nici mRNA (Ryc. 5).

Ryc. 5. Mechanizm działania siRNA i mikroRNA. RISC: kompleks wyciszający indukowany przez RNA, AGO: białko Argonaut. Według: Lam J.K.W. et al., Mol. Ther. Nucl. Acid 2015, 4:e252. Licencja CC BY 4.0.

Do czego służą siRNA i mikroRNA w komórce? siRNA to głównie obrona przed obcym RNA, przede wszystkim wirusowym. MikroRNA to przede wszystkim regulator ekspresji genów. Mechanizm ich działania jest jednak podobny i opiera się na wykorzystaniu tych samych enzymów.

Podobieństwa i różnice między mikroRNA i siRNA pokazałem w poniższej tabeli.

Tak więc różnica między mikroRNA i siRNA jest niewielka i w zasadzie dotyczy tylko podobieństwa sekwencji między małym RNA i fragmentem mRNA. Zarówno mikroRNA, jak i siRNA to małe cząsteczki RNA wykazujące podobną (mikroRNA) lub identyczną (siRNA) sekwencję wobec sekwencji mRNA (a więc i genów), których ekspresję mają hamować. Dlatego siRNA może hamować ekspresję tylko jednego genu, a mikroRNA wielu (nawet 100). Oba rodzaje cząsteczek mogą wywoływać zjawisko interferencji RNA. Można więc powiedzieć, że Fire i Mello odkryli zjawisko interferencji RNA, a Ambros i Ravkun (na 6 lat przed nimi) cząsteczki RNA, które mogą to zjawisko wywoływać. Co ciekawe, Fire i Mello w swojej publikacji z 1998 r. nie powołali się na prace Ambrosa i Ravkuna, mimo że pracowali na tym samym organizmie (C. elegans).

Czy interferencja RNA może być podstawą terapii?

Odkrycie zjawiska interferencji RNA wzbudziło wielkie nadzieje na otrzymanie nowych leków opartych na tym mechanizmie, a firmy farmaceutyczne zainwestowały duże środki w badania nad siRNA. Okazało się jednak, że nie jest to wcale takie proste. Pierwszym i zasadniczym problemem jest dostarczenie RNA do komórki. Cząsteczki RNA są nietrwałe, ponieważ łatwo ulegają degradacje przez wszechobecne RNAzy, czyli enzymy degradujące RNA. Nie można zatem po prostu zrobić zastrzyku z RNA: potrzebny jest specjalny system dostarczający jego cząsteczki do komórek. Ponadto, obce RNA może też spowodować uruchomienie odpowiedzi odpornościowej, podobnie jak to ma miejsce w przypadku infekcji wirusowych (a także szczepionek zawierających mRNA, jak np. szczepionka na COVID-19). Zauważono też, że większość RNA dostarczonego do organizmu trafia do wątroby, tak więc terapia chorób wątroby za pomocą siRNA wydaje się mieć największe szanse powodzenia. Istnieje już kilka leków opartych o technologię siRNA, które wykazują dużą skuteczność w terapiach rzadkich chorób genetycznych. Jedną z nich jest rodzinna polineuropatia amyloidowa, znana też jako choroba Corino de Andrade. Jej przyczyną są mutacje w genie TTR, który koduje transtyretinę. Białko to transportuje hormony tyroksynę (T4) z tarczycy (gdzie powstaje) do wątroby. Mutacja powoduje, że białko to tworzy agregaty, które gromadzą się w neuronach powodując nieodwracalne uszkodzenie tkanki nerwowej. Objawy (bóle, mrowienie, drętwienie kończyn, a z czasem utrata koordynacji ruchów i paraliż) pojawiają się w wieku 20-40 lat, a pacjenci umierają średnio 10 lat później. Zatwierdzony w 2018 r. lek o nazwie patisiran (Onpattro) to siRNA komplementarne wobec genu TTR, podawane dożylnie w postaci nanocząstek lipidowych. Ok. 1000 ludzi na całym świecie dotkniętych tą chorobą poddano leczeniu i u większości objawy ustąpiły.

Innym lekiem opartym o technologię siRNA jest Givlaari (givosiran), który w 2019 r. został zatwierdzony w leczeniu porfirii. Choroba ta polega na gromadzeniu się porfiryny, cyklicznej cząsteczki będącej prekursorem hemu. Lek ten obniża ekspresję genu ALAS1, który koduje syntazę kwasu δ-aminolewulinowego. Nadmierna produkcja tego enzymu jest przyczyną choroby.

Ciekawym zastosowaniem technologii siRNA jest Fitusiran, obecnie w trzeciej fazie badań klinicznych. Jest to małe dwuniciowe RNA o sekwencji komplementarnej do genu SERPINC1, który koduje antytrombinę. Białko to jest inhibitorem krzepnięcia, a więc obniżenie jego poziomu polepsza parametry krzepnięcia u osób chorych na hemofilię. Jest więc nadzieja, że chorzy na tę chorobę nie będą musieli wstrzykiwać sobie czynników krzepnięcia, tak jak ma to miejsce teraz.

Jest jeszcze kilka innych zastosowań technologii siRNA w medycynie, ale na razie liczba ta nie jest imponująca. Dlaczego? O ile samo hamowanie genów za pomocą siRNA jest dość proste, to dostarczanie cząsteczek siRNA do organizmu łączy się z wieloma problemami (które wymieniłem). Ale skoro szczepionki mRNA przeciw wirusowi COVID-19 okazały się takim sukcesem, to może i technologia siRNA się rozwinie?

mikroRNA w terapii celowanej

Uważa się, że ludzki genom może zawierać nawet 2600 genów kodujących mikroRNA, z czego dobrze poznanych jest ok. 500. Uważa się, że mogą one kontrolować ekspresję nawet 60% genów, tak więc mutacja w jednym genie kodującym mikroRNA może spowodować, że ekspresja wielu genów ulegnie zmianie. Związki miedzy mikroRNA i kontrolowanymi przez nie genami nie są jednak jeszcze dobrze poznane. Wiadomo np., że mutacje w genie kodującym mikroRNA-96 (miR-96) mogą być przyczyną dziedzicznej głuchoty, a mutacje w miR-184 – dziedzicznej zaćmy. Teoretycznie więc „poprawa” działania tych mikroRNA mogłaby służyć jako terapia w leczeniu tych chorób. Badania w tym kierunku są prowadzone, ale największe nadzieje wiążą się z leczeniem chorób nowotworowych, bo w licznych nowotworach mikroRNA nie działa we właściwy sposób. Takie cząsteczki mikroRNA, których powstaje zbyt dużo lub zbyt mało, mogą wpływać na ekspresję genów kodujących białka związane z nowotworzeniem. Nazywane onkomirami (oncomirs), mogą tę ekspresję hamować lub przyspieszać. Schemat ich działania pokazałem na Ryc. 6, a swoistość poszczególnych mikroRNA na Ryc. 7.

Ryc. 6. Jak mikroRNA może wpływać na cechy nowotworów. Według: Menon A. et al., Int. J. Mol. Sci. 2022, 23:11502. Licencja CC BY 4.0.

Ryc. 7. Wpływ niektórych mikroRNA na powstawanie nowotworów. Według: Menon A. et al., Int. J. Mol. Sci. 2022, 23:11502. Licencja CC BY 4.0.

Można sobie wyobrazić, że wpływając na syntezę mikroRNA będzie można zahamować rozwój nowotworu, a nawet zupełnie go unieszkodliwić. Niestety, mamy tu ten problem, co w przypadku siRNA. Obecnie ma miejsce wiele prób klinicznych leków opartych o mikroRNA, ale żadna z nich jak dotąd nie zakończyła się sukcesem. Przyczyny są te same: problemy z dostarczeniem RNA do komórek, reakcje obronne organizmu, albo brak wystarczającego zahamowania ekspresji danego genu.

Podsumowanie

Laureaci Nagród Nobla z lat 2006 i 2024 odkryli w zasadzie to samo zjawisko: krótkie cząsteczki RNA wpływają na aktywność mRNA, hamując tym samym ekspresję genu. Jest jeden warunek: sekwencja takiej krótkiej cząsteczki RNA musi być taka sama, jak sekwencja mRNA (albo bardzo podobna). Tworzy się wtedy dwuniciowe RNA, które ulega degradacji przez specjalne enzymy o których pisałem.

A skąd biorą się te krótkie cząsteczki RNA? Mogą być zapisane w genomie i działać jako „regulatory” ekspresji genów. Nazywamy się wtedy mikroRNA. A mogą też pochodzić spoza komórki, na przykład z wirusów, lub powstawać w wyniku transkrypcji transpozonów. W obu przypadkach, jeżeli sekwencje „krótkiego” i „długiego” RNA (czyli mRNA) są wystarczająco podobne, to powstanie dwuniciowe RNA. I takie RNA ulegnie degradacji.

Praktyczne wykorzystanie tych odkryć w leczeniu chorób jest całkiem możliwe, ale na razie tworzy wiele problemów technicznych. Miejmy nadzieję, że uda się je pokonać.

Literatura dodatkowa

Wywiad z Victorem Ambrosem

https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1000853

Odkrycie micro RNA

https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y

https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90530-4

Odkrycie siRNA

https://www.nature.com/articles/35888

Podobieństwa i różnice między siRNA i mikroRNA

https://doi.org/10.1038/mtna.2015.23

Rola mikroRNA w rozwoju nowotworów

https://www.termedia.pl/Role-of-microRNA-in-pathogenesis-diagnostics-and-therapy-of-cancer,3,6895,1,1.html

Jak sierp, młot i swastyka odebrały Rudolfowi Weiglowi nagrodę Nobla

Piotr Rieske2 komentarze

Polak Rudolf Weigl nigdy nie dostał nagrody Nobla, chociaż opracował szczepionkę przeciw tyfusowi, bo nie chciał być naukowcem ani spod znaku swastyki, ani czerwonej gwiazdy. Pomógł uratować miliony istnień bezpośrednio, a pośrednio Herberta, Banacha, Wisłocką i wielu innych. Tyfus występował tam, gdzie były wojna i głód.

Drugiego września 1883 roku w Przerowie (obecnie Czechy) w austriackiej rodzinie przyszedł na świat Rudolf Weigl. Był Polakiem z wyboru. Niszczyli go komuniści i hitlerowcy. Wszy tyfusowe karmił własną krwią. Odznaczali go medalami papież i król Belgii. O karmiciel(k)ach „wszy Weigla” śpiewał nawet Jacek Kaczmarski. Jak to z tym tyfusem i Weiglem było?

Prof. Rudolf Weigl (z archiwum rodzinnego Krystyny Weigl-Albert i Mai Weigl-Wojnarowskiej)

Tyfus zabijał od stuleci, szczególnie tam gdzie pojawiała się wojna i głód

Podczas odwrotu Wielkiej Armii spod Moskwy w 1812 roku, tylko w Wilnie, przebywało w szpitalach około 25 tysięcy żołnierzy Napoleona. Przeżyło zaledwie trzy tysiące. Większość umarła na tyfus plamisty. Paweł Edmund Strzelecki znany głównie z odkryć geograficznych, pomagał Irlandczykom w czasie głodu i tyfusu (1845-49). Zaraza ziemniaczana powodowana przez pierwotniaka grzybopodobnego dotarła do Irlandii z USA, gdzie była mniej groźna, bo tam występowały bardziej zróżnicowane odmiany ziemniaka.

Wielki Głód w Irlandii (an Gorta Mór, Great Famine, 1845 – 1852): ekologia i polityka – Eksperyment Myślowy (eksperymentmyslowy.pl)

Na ziemiach polskich, zaraza ta najbardziej dotknęła w 1847 Galicję i tam również wtórnie do głodu pojawił się tyfus plamisty. Lepiej broniły się regiony z żywnością otrzymywaną ze zbóż. Irlandczycy zaufali szybciej Polakowi i katolikowi niż Anglikom. Strzelecki pomagał im pomimo, że sam zachorował. Irlandczycy zaczęli masowo migrować do USA. Spowodowało to wybuch epidemii tyfusu w Nowym Jorku w 1847 roku. Tyfus był jedną z głównych przyczyn powstania Wyspy Imigrantów (Ellis Island). Na wyspie, głównie w latach 1892–1924, obserwowano między innymi, czy przybywający do USA nie chorują na jakąś chorobę zakaźną.

Rodzina imigrantów na nabrzeżu na Ellis Island, patrząca na panoramę Nowego Jorku w oczekiwaniu na prom. Bettmann Archive/Getty Images

Tyfus zabił więcej Amerykanów w czasie wojny secesyjnej niż kule. W czasie I WŚ, tyfus plamisty był tak powszechny wśród żołnierzy, że powstrzymywano działania wojenne na wiele tygodni. Między innymi dlatego żołnierzy strzyżono potem „na zapałkę”.

Na tyfus umarło wielu jeńców sowieckich po przegranej przez Rosję sowiecką wojnie polsko-bolszewickiej. Putin próbował porównać to do Katynia. Prezydent Kaczyński skrytykował to idiotyczne porównanie w znanym przemówieniu, pierwszego września 2009 roku na Westerplatte.

Również Weigl jako sanitariusz (dziś powiedzielibyśmy ratownik pola walki), był świadkiem tragedii epidemii tyfusowej. Było to w trakcie pierwszej wojny światowej. Właśnie w lazarecie armii austriackiej zdecydował się opracować szczepionkę, przeciw tyfusowi plamistemu.

Rudolf Weigl wśród austriackich lekarzy i wojskowych. Pierwsza wojna światowa.

Szczepionka Weigla ratowała miliony istnień

Szczepionkę przeciw tyfusowi plamistemu Rudolf Weigl opracował w 1920 roku. Do jej produkcji potrzebni byli karmiciele wszy (strzykacze). Weigl karmił wszy również własną krwią – był jednym z pierwszych strzykaczy. Szczepionkę Weigla wprowadzono na dużo skalę w katolickich belgijskich misjach w Chinach. Król Belgii odznaczył Weigla w 1937 roku Orderem Leopolda. Jest to jedno z najwyższych odznaczeń belgijskich. W czasie II WŚ, szczepionka potajemnie była produkowana przez Państwowy Zakład Higieny w Warszawie i dostarczana partyzantom Armii Krajowej oraz więźniom w obozach koncentracyjnych i do gett. Uratowała życie olbrzymiej liczbie ludzi. Weigl odmówił podpisania volkslisty mimo, że Niemcy obiecali mu pomoc w zdobyciu Nobla. „Człowiek raz na całe życie wybiera sobie narodowość. Ja już wybrałem”. Weigl odmówił bycia naukowcem zarówno spod czerwonej gwiazdy, jak i swastyki.

Na zdjęciu widać jak odbywało się karmienie wszy.

Zemsta Chruszczowa po zemście hitlerowców

Weigl miał powiedzieć Chruszczowowi: „Nigdzie nie ma tak wspaniałych wszy jak we Lwowie”. Weigl musiał jednak wyjechać do Krakowa. Po wybuchu rewolucji na tyfus zachorowało 25 mln ludzi, a zmarło ok. 10% chorych. „Albo socjalizm pokona wszy, albo wszy pokonają socjalizm” powiedział kiedyś Lenin. Więc zadanie Chruszczowa było ważne, a odmowa Weigla była czymś czego władza sowiecka nie mogła darować.

Plakat informujący o tym, że Rosjanie powinni chronić siebie i innych przed wszami tyfusowymi, dokładnie myjąc się i piorąc swoje ubrania.

Łatwo było postawić Weiglowi fałszywy zarzut kolaboracji z Niemcami, bo szczepionka trafiała również na front wschodni – do Wehrmachtu. Są świadectwa mówiące o tym, że duża część trafiających tam produkcji (szarż) była sabotowana przez zespół Weigla. Weigl nie dostał więc Nobla mimo, że zgłoszono jego kandydaturę kilkadziesiąt razy. Najpierw przeszkodzili w tym Niemcy, bo nie chciał z nimi współpracować. Potem przeszkodzili Sowieci twierdząc, że współpracował z Niemcami.

Zbigniew Herbert, Stefan Banach, Michalina Wisłocka czy przeżyliby wojnę gdyby nie Weigl?

Szczepionka Weigla uratowała wielu ludzi również w innym sensie. Karmiciele wszy mogli liczyć na lepsze warunki życia w okupowanej Polsce. Był wśród nich poeta Herbert, matematyk Banach.

Karmicielką wszy była Basia w serialu „Polskie drogi”. W przenośni była nią bohaterka wiersza Jacka Kaczmarskiego „Nawiedzona”. Realnie strzykaczką była autorka „Sztuki kochania” Michalina Wisłocka.

Władysław Szpilman, którego historia przetrwania w Warszawie opisana została w filmie „Pianista”, twierdził, że Weigl był w getcie równie znany jak Hitler, ale z zupełnie innych powodów. Za ratowanie Żydów Weiglowi został wręczony Medal Sprawiedliwy Wśród Narodów Świata.

Papież Pius XI odznaczył go Orderem Świętego Grzegorza. Tak honorowani byli tylko wyjątkowi świeccy.

Skuteczniejsze od szczepionki Weigla okazały się w przypadku tyfusu plamistego: pokój, antybiotyki, higiena. Antybiotyki są nadużywane, a głód i wojna zaczynają wracać tam gdzie dawno ich nie było.

Wykorzystano fotografie ze stron:

Rudolf Weigl (lwow.com.pl)

MPH-8516 – Muzeum Narodowe Ziemi Przemyskiej – zbiory zwizualizowane (mnzp.pl)

Czy ewolucja nadal nas dotyczy? Część 4: Jak żyć z doborem?

Piotr GąsiorowskiLeave a comment 
Inne wpisy z tej serii
Część 1: Prolog
Część 2: Każdy z nas jest mutantem
Część 3: Dobór naturalny, nasz wróg i przyjaciel
Część 5: Inne mechanizmy zmian
Część 6: Podsumowanie

Co zawdzięczamy doborowi?

Jest wiele przykładów pokazujących, że w przedindustrialnej historii Homo sapiens dobór naturalny działał całkiem skutecznie. Na przykład tolerancja laktozy (szerząca się z kilku centrów, gdzie powodujące ją mutację pojawiły się ok. 4,5 tys. lat temu, ale dotąd nieutrwalona w globalnej puli genetycznej) okazała się korzystna przystosowawczo tam, gdzie hodowano bydło, kozy lub owce i gdzie mleko i produkty jego przetworzenia były cennym uzupełnieniem diety. Te same mutacje np. u łowców–zbieraczy z Australii nie dawałyby swoim nosicielom żadnych korzyści, a szanse na ich utrwalenie przez dryf losowy byłyby minimalne. Paradoksalnie w tym przypadku mutacja korzystna oznaczała uszkodzenie mechanizmu hamującego wytwarzanie laktazy (enzymu potrzebnego do trawienia laktozy) u młodych ssaków (w tym ludzkich dzieci), kiedy przestają być karmione mlekiem matki. To kultura pasterska stała się środowiskiem wywierającym nacisk selekcyjny.

Inny klasyczny przykład to mutacja wywołująca niedokrwistość sierpowatą – z pozoru szkodliwa, ale statystycznie korzystna dla społeczności żyjących w stałym zagrożeniu malarią. Dobór stabilizujący dąży do sytuacji, w której ok. 1/6 populacji to nosiciele allelu wywołującego tę formę anemii. 3% ludności płaci za to zdrowiem, 28% zyskuje dzięki odporności na malarię, a sytuacja 69% nie ulega zmianie. Ekonomia doboru naturalnego nie liczy się z ofiarami. Maksymalizowane jest średnie dostosowanie całej populacji. Oczywiście ta forma doboru nie działa tam, gdzie nie występują stale zarodźce malarii. Inne mutacje organiczające podatność na malarię (hamujące w erytrocytach ekspresję antygenu Duffy, którego potrzebuje zarodziec, żeby się włamać do komórki) utrwaliły się niezależnie w kilku populacjach regionalnych w pobliżu równika, m.in. na Madagaskarze, gdzie ludzie osiedlili się niecałe 2 tys. lat temu.1

Genetycznie uwarunkowane różnice w pigmentacji skóry – cecha, na którą zwracamy o wiele więcej uwagi, niż na to zasługuje2 – w dużym stopniu skorelowana jest z szerokością geograficzną, na której dana populacja żyje odpowiedni długo3, czyli po prostu z ekspozycją na promieniowanie słoneczne. Kolor skóry zależy od kilkudziesięciu genów, a różnice między regionalnymi populacjami sprowadzalne są do sporej liczby punktowych mutacji – zwykle w regionach regulujących ekspresję tych genów.4 Nasz gatunek wyewoluował w Afryce, więc gdy nasi przodkowie stracili większość owłosienia ciała, dobór naturalny w strefie tropikalnej faworyzował wysoki poziom melaniny, chroniącej głębsze warstwy skóry przed nadmiarem nadfioletu. Allele odpowiedzialne za jaśniejszą lub ciemniejszą skórę współistniały już wówczas.5 Dobór naturalny skutecznie dbał o ciemny kolor skóry u ludzi żyjących w Afryce Równikowej oraz u rdzennych populacji Azji Południowej, Melanezji i Australii, ale z dala od równika pojaśnienie skóry nie miało wpływu na długość życia i liczbę potomstwa. Z nie całkiem jasnych przyczyn kilka mutacji, których skutkiem jest bardzo niski poziom melaniny w skórze, uległo stosunkowo szybkiemu utrwaleniu – świadczącemu o silnym działaniu doboru naturalnego – w populacjach Azji Wschodniej oraz u części rdzennych Amerykanów i niezależnie w zachodniej Eurazji.6 Europejczycy stali się w zdecydowanej większości jasnoskórzy dopiero w ciągu ostatnich 5 tysięcy lat.

Ryc. 1.

Ryc. 1 ilustruje inny przykład adaptacji: przystosowanie do życia na dużych wysokościach, gdzie ciśnienie powietrza jest niskie, a zatem panuje niedobór tlenu. Organizmy Tybetańczyków, Etiopczyków z Wyżyny Abisyńskiej i ludów andyjskich przez tysiące lat dostosowały swój metabolizm do warunków wysokogórskich, co wymagało promowania przez dobów mutacji w wielu genach, wymienionych w okienkach na mapie.7

Czy dobór ustał, czy tylko się ukrywa?

Zidentyfikowano w ludzkim genomie wiele polimorfizmów, które ewoluowały lub nadal ewoluują pod naciskiem doboru. Ponieważ zmiany cywilizacyjne, które mogą skutecznie tłumić działanie doboru, nastąpiły bardzo niedawno – w ewolucyjnej skali czasu to mgnienie oka – trudno powiedzieć, jaki jest obecnie ich realny wpływ na kształtowanie naszego genomu. Możemy się jednak zastanowić, w jaki sposób i na jakich etapach życia ludzkiego dobór działa nadal – nawet w warunkach cywilizacji industrialnej.

Przede wszystkim warto ostrzec przed naiwnym rozumieniem doboru naturalnego w popularnych kategoriach „walki o byt” i „przeżycia najlepiej dostosowanych”. Żeby przekazać swoje geny potomstwu, trzeba oczywiście dożyć odpowiedniego wieku, ale przeżycie jest tylko jednym z kilku warunków sukcesu reprodukcyjnego. Dla procesów ewolucyjnych liczy się skuteczne przekazanie genów. Długowieczność i dobre zdrowie mają znaczenie tylko o tyle, o ile wspomagają tę skuteczność. Ośmiornice, zwierzęta o wyrafinowanym układzie nerwowym, wybitnie inteligentne i zręcznie posługujące się mackami, mają tego pecha, że utknęły w strategii reprodukcyjnej niepozwalającej im żyć dłużej niż trzy lata (większość gatunków żyje około roku). Samiec ginie tuż po godach, w trakcie których przekazuje samicy spermatofor z plemnikami. Samica po kilkudziesięciu dniach składa ogromną liczbę zapłodnionych jaj i opiekuje się nimi 5–10 miesięcy, aż wyklują się młode, po czym także umiera. Przeżywa oczywiście bardzo niewielka część spośród kilkudziesięciu tysięcy młodych ośmiorniczek – akurat tyle, żeby bezpiecznie utrzymać stabilną populację gatunku.

Martwi was, że ślepa i beznamiętna ewolucja nie dba o inteligencję ośmiornic? Naszą też ma w nosie. Duże i sprawne mózgi Homo sapiens potrzebne są, żeby komunikować się skuteczniej i tworzyć złożone społeczności. Dzięki tej strategii, która okazała się skuteczna, przez dziesiątki tysięcy pokoleń nasi przodkowie pozostawiali po sobie więcej potomstwa niż ich słabiej zorganizowani kuzyni. Gdyby nie to, dobór naturalny nie premiowałby czegoś tak ekstrawagancko kosztownego jak wielki mózg.8 Istnieją małże, cypriny islandzkie (Arctica islandica), które mają prosty układ nerwowy bez wyodrębnionego mózgu, a za to dożywają ponad 500 lat. Zamiast krótkiego i burzliwego życia ośmiornic trafiło im się życie wyjątkowo długie, spokojne i nudne. Ich strategia życiowo-reprodukcyjna jest zatem inna, ale również skuteczna.9

Ryc. 2.

Nawet duża liczba potomstwa na niewiele się zda, jeśli to potomstwo będzie chorowite i wymrze młodo albo okaże się obciążone defektami genetycznymi upośledzającymi płodność. Sukces reprodukcyjny lepiej jest zdefiniować jako zdolność do pozostawienia po sobie wnuków i prawnuków, a nie tylko dzieci. Najlepiej by było, gdyby sama płodność była przekazywana wraz z genami – i tak niewątpliwie było w dotychczasowej historii naszego gatunku, skoro utrzymał się on jako osobna linia ewolucyjna od co najmniej dwudziestu tysięcy pokoleń. Dobór naturalny dbał o to, żeby premiować allele zapewniające wysoką płodność (kosztem tych, które mogły ją obniżyć). W ten sposób mogą konkurować między sobą osobniki jednakowo zdolne do przeżycia, całkowicie sprawne fizycznie oraz umysłowo, zróżnicowane jedynie pod względem zdrowia reprodukcyjnego.

Jak wspomniałem we wcześniejszych częściach cyklu, w wielkich społeczeństwach industrialnych istnieje tendencja kulturowa do ograniczania wielkości rodziny. Osłabia ona konkurencję w kategorii płodności, bo nie trzeba być mistrzem świata, żeby dochować się jednego, dwojga lub trojga dzieci. Czy jednak dobór przestał tu działać? Chyba jednak nie całkiem. W naszej części świata poradzono sobie ze śmiertelnością noworodków i dzieci, ale w okresie zarodkowo-płodowym nacisk selekcyjny jest nadal silny: obumiera około 30% zygot przed zagnieżdżeniem w ścianie macicy, 30% zarodków po zagnieżdżeniu i 10–50% płodów (w zależności od wieku matki) na różnych – zwykle wczesnych – etapach „ciąży klinicznej”. Zygota ma średnio ok. trzydziestoprocentową szansę na dożycie do stadium noworodka. Czynniki genetyczne mają duży wpływ na tę przeżywalność; eliminowane są zwłaszcza przypadki defektów chromosomowych. Ryzyko poronienia jest do pewnego stopnia dziedziczne, czyli zależne od jakichś cech genotypowych. W tym przypadku dobór nie kształtuje przystosowań do środowiska zewnętrznego (pomijając fakt, że czynniki środowiskowe mogą działać na płód pośrednio, przez organizm matki), ale faworyzuje genotypy pomagające przebrnąć przez okres prenatalny. Trzeba pamiętać, że ciało kobiety w ciąży też jest środowiskiem wywierającym presję adaptacyjną na formujący się w nim nowy organizm.

Na sukces reprodukcyjny duży wpływ ma dobór płciowy (nieprzypadkowy wybór partnera), który bynajmniej nie przestał działać u ludzi. Co prawda ewolucja kulturalna nauczyła nas oszukiwać naturę przez sztuczne poprawianie i kompensowanie niedostatków „urody” (nazwijmy tak umownie zestaw cech zapewniających atrakcyjność potencjalnego partnera seksualnego i życiowego). Ewolucja kulturalna może podsuwać zupełnie niebiologiczne (np. ekonomiczne lub światopoglądowe) kryteria wyboru, ale mimo wszystko przynajmniej do pewnego stopnia kierujemy się „głosem serca”, który w gruncie rzeczy oznacza biologiczną intuicję, nad którą władzę mają nasze geny, a której działanie wymyka się świadomej refleksji.

Czy warto walczyć z doborem do upadłego?

W dłuższej perspektywie może się okazać, że walka z doborem naturalnym przypomina próbę zatrzymania biegu rzeki przez zbudowanie i stałe podwyższanie potężnej tamy. Im dłużej ją umacniamy, tym bardziej piętrzy się woda, aż w końcu nieuchronnie tama zaczyna pękać i pojawiają się w niej wyłomy. Wiele mutacji niekorzystnych upośledza organizm w niewielkim stopniu, o ile występują pojedynczo. Jednak nieeliminowane gromadzą się w rosnącej liczbie. Jeśli nawet monitorujemy „zdrowie genetyczne” populacji i próbujemy profilaktycznie powstrzymywać szerzenie się chorób i wad dziedzicznych, nie jesteśmy w stanie wychwycić wszystkich alleli patologicznych, tym bardziej, że są one z reguły recesywne i nie ujawniają się u osobników heterozygotycznych. Wyręczanie doboru naturalnego przez sztuczne kontrolowanie rozrodu (czyli metodami eugeniki) nie jest ani wykonalne, ani etyczne. W praktyce wszelkie próby „doskonalenia populacji” kończyły się w najlepszym razie łamaniem podstawowych praw jednostek, a w najgorszym – ludobójstwem, nie przynosząc żadnych pozytywnych skutków. Rozwój medycyny umożliwia łagodzenie negatywnych konsekwencji wielu niepożądanych mutacji, ale nie usuwa ich z puli genetycznej. Przeciwnie – wręcz pomaga im pozostać w obiegu. Jest to cena, którą płaci populacja za większy komfort jednostek.

Z biologicznego punktu widzenia najkorzystniej byłoby, gdyby rodzice płodzili potomstwo w możliwie najmłodszym wieku, bo mniej podziałów komórek linii płciowej u mężczyzny oznacza mniej mutacji, a krótszy okres zahamowania mejozy komórki jajkowej minimalizuje ryzyko aberracji chromosomowych. Jednak z przyczyn kulturowych, społecznych i ekonomicznych (skądinąd zrozumiałych i z pozabiologicznego punktu widzenia racjonalnych) decyzje prokreacyjne odkładamy w czasie, niekoniecznie zdając sobie sprawę ze związanego z tym ryzyka. Nie mamy prawa nic nikomu w tej sprawie narzucać – kazać „dzieciom rodzić dzieci” albo zabraniać czterdziestolatkom prokreacji. Możemy tylko doradzać i edukować.

Jeśli częstość występowania szkodliwych mutacji (a szczególnie ich współwystępowania u jednostek) przekroczy naszą zdolność radzenia sobie z nimi, nasza metaforyczna tama zacznie przeciekać. Dobór naturalny powróci w takiej czy innej formie. Już teraz wiele „chorób cywilizacyjnych” ma podłoże genetyczne. Będziemy musieli walczyć z narastającymi skutkami obciążenia mutacyjnego: coraz częściej występującymi chorobami metabolicznymi, autoimmunologicznymi, neurodegeneracyjnymi, zaburzeniami psychicznymi, wadami układu krążenia, nowotworami występującymi u młodych ludzi, obniżoną płodnością, wzrastającą częstością poronień itd. Ostatnie doświadczenia ludzkości pokazały też, że choroby zakaźne, zwłaszcza wirusowe, nadal potrafią nas zaskakiwać; co więcej – sami stworzyliśmy dogodne warunki do szerzenia się pandemii. Szczerze mówiąc, ewolucja kulturalna odniosła spektakularny sukces, na który ani nasze geny, ani my sami nie zdążyliśmy się przygotować. Oby dobór naturalny (i tak z natury bezlitosny) nie okazał się dla nas zbyt okrutny, jeśli tama w końcu runie.

Podsumowanie

Nie chciałbym, żeby konkluzja była całkowicie pesymistyczna. Jak wspomniałem w poprzednim odcinku, nasz gatunek jest niebywale liczny. Tam, gdzie dobór nadal działa lub gdzie może powrócić mimo naszych najlepszych starań, nie tylko uprząta on część mutacji niekorzystnych, ale stwarza możliwość szerzenia się pojawiających się także licznie mutacji korzystnych, w tym takich, o których istnieniu nie mamy jeszcze pojęcia. Musi je tylko dostrzec i „docenić”. W wielkiej populacji nacisk selekcyjny, nawet niezbyt silny, działa skutecznie. W żadnym przypadku nie popieram koncepcji eugenicznych, proponuję natomiast zastanowić się, czy nie popełniamy błędu, próbując przeciwstawiać się doborowi naturalnemu za wszelką cenę, zamiast iść z nim tu i ówdzie na dobrowolny kompromis.

W następnej części zajmiemy się pozostałymi mechanizmami ewolucji i ich znaczeniem dla człowieka współczesnego.

Przypisy

  1. To znaczy, wystarczyło kilkadziesiąt pokoleń, żeby allel zmutowany wyparł konkurencję. ↩︎
  2. Pisał o tym na naszym portalu Marcin Czerwiński. ↩︎
  3. Szacowany czas ustabilizowania się pigmentacji optymalnej dla danego regionu wynosi od stu do kilkuset pokoleń. ↩︎
  4. Nie należy mylić uwarunkowanego genetycznie „wrodzonego” koloru skóry z jej pociemnieniem nabytym wskutek opalania, choć podatność na opalanie też zależy od czynników dziedzicznych. ↩︎
  5. Afrykanie są bardzo zróżnicowani, jeśli chodzi o odcienie skóry. Najmniej melaniny występuje u łowców–zbieraczy San w Afryce Południowej, a najwięcej u ludów środkowej Sahary i górnego dorzecza Nilu. ↩︎
  6. Mutacje te przeniknęły także do Afryki wskutek migracji ludów afroazjatyckich. Przypisuje się je zwykle rozwojowi rolnictwa neolitycznego i przejściu na dietę uboższą w witaminę D3 niż dieta łowców–zbieraczy. Mogło to spowodować zwiększone zapotrzebowanie na produkcję tej witaminy w skórze pod wpływem promieniowania UV-B, czemu miało służyć jej pojaśnienie. Jednak wpływ depigmentacji na efektywność biosyntezy witaminy D3 jest kwestionowana i być może należy rozważyć inne wyjaśnienia. ↩︎
  7. Patrz wpis Marcina Czerwińskiego „Czy można żyć na dachu świata”. Warto zwrócić uwagę, że bardzo ważny adaptacyjnie tybetański allel genu EPAS1 został pozyskany wskutek introgresji genetycznej od naszych wymarłych krewnych, denisowian, których przodkowie zamieszkiwali wyżyny Azji przez setki tysięcy lat i mieli dość czasu, żeby znakomicie przystosować się do lokalnych warunków. ↩︎
  8. Z tego punktu widzenia ewolucję kultury, za którą odpowiada przekaz informacji drogą pozagenetyczną dzięki istnieniu zaawansowanej inteligencji, można uznać za swego rodzaju „zemstę fenotypu”, najskuteczniej przeprowadzoną przez nasz gatunek. ↩︎
  9. Zarówno małże, jak i ośmiornice należą do typu mięczaków (Mollusca), ale ich drogi ewolucyjne rozeszły się już w kambrze, ponad 500 mln lat temu. ↩︎

Lektura dodatkowa

  • Persystencja laktazy (znana też jako tolerancja laktozy): Ségurel & Bon 2017.
  • Ewolucyjny wyścig zbrojeń między człowiekiem a zarodźcami malarii: Dobkin et al. 2023.
  • Ewolucja pigmentacji skóry i włosów w populacjach ludzkich: Liu et al. 2024.
  • Czynniki wpływające na kolor skóry w różnych częściach świata: Jablonski 2021.
  • Allele istotne dla koloru skóry i ich pochodzenie: Crawford et al. 2017.

Opisy ilustracji

Ryc. 1. Trzy obszary wysokogórskie, których ludność wykazuje przystosowania do niskiego poziomu tlenu, utrwalone przez dobór naturalny. Źródło: Bigham 2017 (wersja autorska w wolnym dostępie, opublikowana jako Bigham 2016; fair use).
Ryc. 2. Mimo wysokiej inteligencji ośmiornic odziedziczony po przodkach cykl życiowy utrudnia im prowadzenie zorganizowanego życia społecznego i uniemożliwia kulturowy przekaz wiedzy między pokoleniami. Wizję inteligentnej ośmiornicy wygenerowała sztuczna inteligencja (Microsoft Copilot/Bing).