Czy biotechnolodzy tworzą coś nowego, czy kradną naturze?

Jak powiedział Picasso: „Dobrzy artyści kopiują, wielcy kradną.” Podobnie wyrażali się między innymi: Igor Stravinsky, T.S. Eliot czy Steve Jobs.

Te słowa nie są jednak pochwałą kradzieży, ale zachętą do pokory i szacunku wobec tych, którzy tworzyli coś wcześniej. Zachętą do przyznania, że coś stworzone wcześniej było co najmniej inspiracją dla kolejnych pokoleń artystów. Przykładem jest las Birnam z Makbeta Szekspira, który inspirował Tolkiena przy opisie ataku Entów (pasterzy drzew) na Isengard.

Czy biotechnolodzy kradną (plagiatują) w takim sensie? Podobnie, jak artyści obserwują efekty pracy innych artystów, również biotechnolodzy obserwują pracę innych biotechnologów. Pojęcie „patentów” w sztuce (poza muzyką) bywa trudne do zdefiniowania – nie patentuje się obrazów. W biotechnologii jest o patenty trochę łatwiej. Mimo to urzędy patentowe ze zmienną konsekwencją przyznają lub nie prawa patentowe (własności intelektualnej) kolejnym projektantom. Jednak biotechnolodzy i artyści „plagiatują” jeszcze inaczej. „Plagiatują” naturę, a ta nie pójdzie oczywiście do sądu. Okazuje się jednak, że ma ona swoich rzeczników w urzędach patentowych w kwestiach biotechnologicznych. Przez wiele lat w urzędach patentowych trwał wielki spór o to, na ile rozwiązania podpatrzone w naturze mogą być patentowane. Rzecznicy patentowi wyznaczyli pewne kryteria, po spełnieniu których patent zostanie przyznany. Natomiast, biorąc pod uwagę cytat z Picassa, wobec kogo czy czego taki „złodziej biotechnolog” powinien taki rodzaj szacunku okazać?

Przeciwciała, enzymy do testów PCR, plazmidy, wektory wirusowe, nagrodzony Noblem CRISPR, promotory, sekwencje nukleotydowe czy aminokwasowe i wiele innych „rzeczy”, „ukradli” wirusom i bakteriom (na końcu tekstu znajduje się glosariusz wyjaśniający używane terminy biotechnologiczne). Po co…? Wcześniej chociażby po to, by produkować białka terapeutyczne i diagnostyczne. Ostatnio wszystko to, czego trochę nakradli, składają jak klocki lego w zupełnie nowe twory terapeutyczne, nazywając to już nie biotechnologią, a biologią syntetyczną.

Plazmidy służą bakteriom do tworzenia np. białek antybiotykooporności. Biotechnolodzy zamienili te fragmenty DNA w plazmidach w transgeny do produkcji białek potrzebnych ludziom – chociażby do produkcji insuliny dla chorych na cukrzycę. Nie dość, że ukradli bakteriom pomysł, to jeszcze go wykorzystują do produkcji np. leków.

Polimerazowa reakcja łańcuchowa (PCR), która stała się powszechnie znana w czasie pandemii COVID-19, to również w pewnym sensie zasługa bakterii. Jedne z nich, aby żyć w gorących źródłach Yellowstone „wymyśliły” białka, w tym polimerazę, które są w stanie przetrwać w wysokich temperaturach, a to dzięki niej możliwe jest szybkie prowadzenie PCR. W czasie tej reakcji temperatura wielokrotnie osiąga ponad 90 stopni Celsjusza, a większość molekuł polimerazy nie może ulec denaturacji. Oczywiście biotechnolodzy – za pomocą plazmidów z transgenem – zmuszają zwykłe bakterie (głównie E.coli) do produkcji tej polimerazy. Kradną polimerazę z jednych bakterii, a inne zmuszają do niewolniczej produkcji.

Skąd się wzięła odwrotna transkryptaza potrzebna, aby przepisać RNA (wirusa takiego jak SARS-CoV-2) na DNA przed reakcją PCR? Również ona została „skradziona”, tym razem wirusom.

Technologia CRISPR, nagrodzona nagrodą Nobla w 2020 roku, służąca obecnie np. do naprawy uszkodzonych genów, wywodzi się z systemu bakteryjnego, którym bakterie zwalczają swoich wrogów, wirusy bakteryjne – bakteriofagi. Pierwsza terapia oparta o CRISPR do leczenia osób z chorobą genetyczną – chorobą sierpowatokrwinkową – została zarejestrowana przez FDA w 2023 roku. System, z którego wywodzi się CRISPR/Cas chroni bakterie przed ich wirusami – to „element układu odpornościowego bakterii”. Bakterie tworzą „biblioteki” fragmentów genomów fagowych, aby wtedy, kiedy któryś znowu zaatakuje, zniszczyć go. Tworzenie bibliotek fragmentów genomów fagowych w genomie bakteryjnym jest więc przez niektórych autorów określane mianem budowania pamięci immunologicznej. Natomiast biotechnolodzy wykorzystują CRISPR/Cas do naprawy genomu np. w ludzkich komórkach. Widać więc, że podpatrywanie natury miało miejsce, ale zastosowanie rozwiązania Cas9 z zaprojektowanym fragmentem RNA jest już zupełnie inne. Powstają kolejne metody edycji genomu, takie jak prime editing, w których podkrada się naturze coraz więcej. Nie wolno robić edycji genomu na poziomie komórek linii germinalnych czy komórek zarodkowych człowieka, ale wolno na poziomie komórek somatycznych (dojrzałych i multipotentnych macierzystych).

Biotechnolodzy równocześnie próbują wykorzystać również naturalnego wroga bakterii, jakim są bakteriofagi, po to, żeby bakterie zwalczać. Jest to szczególnie ważne wobec pojawiającej się antybiotykoodporności. Rozwiązanie takie zaczyna być stosowane w produkcji żywności, ponieważ stosowanie antybiotyków chociażby w uprawach roślin czy hodowli drobiu to jedna z głównych przyczyn pojawiania się antybiotykoodporności.

Jak widać, bardzo wiele systemów wykorzystywanych przez biotechnologów powstało w trakcie walki organizmów z ich patogenami. Co nie powinno dziwić, bo taka walka jest akceleratorem ewolucji, a zatem tworzenia coraz doskonalszych rozwiązań.

Nie jest to jednak jedyne źródło, z którego pozyskuje się narzędzia czy technologie.

Biotechnolodzy wykorzystują bakterie (np. Agrobacterium tumefaciens), aby tworzyć rośliny GMO. Normalnie bakterie te infekują rośliny i wprowadzają swoje geny, żeby pozyskiwać od roślin opiny.

Wektory wirusowe stosowane np. w terapii genowej to wykorzystanie ułomnych czynników infekcyjnych, które w formie kompletnej infekują np. komórki ludzi, a u biotechnologów infekują komórki, aby wprowadzić do nich to, co chcą w nich umieścić. Jeśli chcemy zastosować wspomniany wcześniej CRISPR/Cas, to także najczęściej wykorzystujemy wirusy jako wektory tego systemu. Jeśli chce się wprowadzić „transgen leczniczy”, to również tak to się odbywa.

Bakterie, aby walczyć z bakteriofagami, „wymyśliły” – podobnie (jak CRISPR/Cas) – enzymy restrykcyjne. Biotechnolodzy korzystają z nich notorycznie, aby tworzyć wektory do produkcji np. białek leczniczych. Paradoksalnie system, który miał chronić bakterie przed ingerencją w ich DNA, służy do zmieniania ich DNA plazmidowego.

Bakteriofagi posiadają natomiast specjalne rekombinazy, umożliwiające wprowadzanie ich genów do genomu bakterii. Biotechnolodzy zastąpili tym systemem fagowym enzymy restrykcyjne, aby skonstruować/wygenerować system gate way – bramkowania − i szybciej przenosić między plazmidami np. transgeny lecznicze.

Biotechnolodzy w ogóle bardzo często korzystają z rozwiązań powstających w trakcie ewolucji wirusów. Genomy wirusów są bardzo małe, gdyż od upakowania na małej przestrzeni wielu informacji zależy ich przetrwanie. Biotechnolodzy również muszą upakowywać dużo informacji na małej przestrzeni, co wynika z niuansów technicznych ich pracy.

Wirusy „wymyśliły” więc np. sekwencję IRES, która pozwala otrzymywać z jednego fragmentu mRNA coś, co u eukariotów jest kodowane przez kilka genów. Wirusy geny zastąpiły czymś, co nazywa się otwartymi ramkami odczytu. Nie ma potrzeby, żeby kontrolować pojawianie się białek wirusowych w tak skomplikowany sposób, jak np. w komórkach człowieka. Zazwyczaj wszystkie białka wirusowe mogą, a nawet powinny pojawiać się równocześnie, aby doszło do samoskładania wirionów. W przypadku komórek człowieka tak nie jest. Istnieje wąska specjalizacja. To między innymi dzięki temu, pomimo że w każdej komórce jednego człowieka jest w zasadzie ten sam genom, mamy ponad 200 rodzajów komórek.

Podobnie jak IRES, peptydy (sekwencje) F2A czy P2A pozwalają wirusom na tworzenie wielu białek z jednej cząsteczki mRNA. Biotechnolodzy „plagiatują” te rozwiązania, aby również otrzymywać kilka białek z jednego fragmentu RNA. W tym przypadku rybosom po zakończeniu translacji jednego białka przeskakuje niejako do translacji następnego. IRES pozwala przyłączać się rybosomom w kilku miejscach mRNA i inicjować translację.

Wirusy regulują transkrypcję (przepisywanie DNA na RNA) za pomocą bardzo małych fragmentów regulacyjnych i w ten sposób wymuszają produkcję swojego RNA w komórkach ssaków. Te małe elementy regulacyjne z wirusów SV-40 czy CMV również zostały wykorzystane przez biotechnologów.

Oczywiście nie wyczerpuje to wszystkich elementów, które są plagiatowane z organizmów żywych przez biotechnologów.

Ponadto nie wszystkie rozwiązania pochodzą ze świata patogenów.

Przeciwciała wykorzystywane np. w diagnostyce normalnie służą do zwalczania patogenów. Biotechnolodzy wytwarzają je do: testów onkologicznych, wirusowych (kupujemy je w aptece), a nawet do testów ciążowych. To rozwiązanie układu odpornościowego różnych zwierząt. Ostatnio plagiatują je np. od alpak, ale również od rekinów, gdyż te mają dość sprytne (bardzo małe) przeciwciała.

Szczepionki to również zaprzęgnięcie do działań człowieka naturalnego systemu odpornościowego. Do ich tworzenia wykorzystywane są plazmidy, wektory wirusowe itp., opisane wcześniej. W naturze cena nabywania odporności jest bardzo wysoka. Często jest to kalectwo, niekiedy śmierć członków społeczności.

Przeciwnowotworowa terapia CAR-T jest wspólnym dziełem natury, biotechnologów i immunologów. Polega na połączeniu odpowiedzi limfocytów T i limfocytów B. Skradziono więc układowi odpornościowemu dwa rozwiązania i stworzono ich funkcyjną chimerę przy okazji tworzenia chimerowego białka. Powstała komórka, która nie wymaga prezentowania antygenu na cząsteczkach HLA (MHC), ale rozpoznająca go bezpośrednio. Pozwala to uniknąć niektórych działań, komórek nowotworowych, których one dokonują, aby „zmylić” układ odpornościowy. Litera C w nazwie CAR-T pochodzi właśnie od chimerowy (ang. chimeric).

CAR-T to przykład nowego świata biotechnologii, czyli biologii syntetycznej. W tym świecie biotechnolodzy tworzą nowe byty np. komórkowe, ale również kradną istniejące w przyrodzie elementy regulatorowe, białka itp. Również białka używane do edycji (naprawiania) genów w ramach metod nowocześniejszych niż CRISPR, takich jak prime editing, to białka chimerowe. Podbieranie elementów ze świata przyrody to pierwszy etap. Kolejny − to tworzenie z nich nowych, nieistniejących w przyrodzie bytów, takich jak komórki. Układy te są na tyle skomplikowane, że zaczyna się je porównywać do układów scalonych. Jest to dość luźna analogia, ponieważ komórka ma inną organizację przestrzenną niż układ scalony, ale obrazuje złożoność zmian, które biologia syntetyczna oferuje.

Na czym więc bardzo często polega biotechnologia czy biologia syntetyczna? Polega na podpatrywaniu natury i wykorzystywaniu jej wynalazków w innych celach niż te, dla których natura je wytworzyła. Sposoby korzystania z tych wytworów stają się coraz bardziej wyrafinowane. Najczęściej korzysta się z tego, co powstało w ramach ewolucyjnego wyścigu zbrojeń między bakteriofagami, a bakteriami, czy między naszym układem odpornościowym, a patogenami.

Glosariusz z wyjaśnieniami ( w celach popularyzacji)

PCR − łańcuchowa reakcja polimerazy, PCR (od ang. polymerase chain reaction)

Metoda powielania dwuniciowych fragmentów DNA. W trakcie reakcji odbywa się od 25 do 40 cykli, w czasie których dochodzi do kopiowania wybranego fragmentu DNA temperatura zmienia się od 45 do 95 stopni Celsjusza.

Odwrotna transkryptaza

Polimeraza DNA zależna od RNA, umożliwia syntezę nici DNA, wykorzystując jako matrycę RNA. Enzym ten w naturze kodowany jest w otwartych ramkach odczytu retrowirusów. Proces, w którym bierze udział ten enzym, nosi nazwę odwrotnej transkrypcji.

Metoda CRISPR/Cas (ang. Clustered Regularly−Interspaced Short Palindromic Repeats, pol. zgrupowane, regularnie rozproszone, krótkie, powtarzające się sekwencje palindromiczne)

Metoda ta pozwala na edycję genomu organizmu, który posiada odpowiedni system naprawy uszkodzeń DNA (Eukaryota). Mechanizm immunologiczny, z którego wywodzi się ta metoda: u bakterii odpowiedni RNA umożliwia niszczenie genomu fagów dzięki enzymom Cas. Enzymy Cas rozcinają DNA bakteriofagów rozpoznany przez to RNA. Biotechnolodzy wprowadzają transgen kodujący sgRNA, przypominający funkcyjnie RNA z bakteryjnego CRISRP razem z transgenem kodującym Cas (najczęściej Cas9), do komórek eukariotycznych. W tych komórkach, w przeciwieństwie do komórek prokariotycznych, może dochodzić do naprawy uszkodzeń DNA, powodowanych przez Cas9 naprowadzony przez sgRNA na odpowiednie miejsce DNA. sgRNA jest kodowany oddzielnym transgenem regulowanym przez promotor taki jak np. U6 (przyłącza on odpowiednią polimerazę). Sekwencja CRISPR w naturze zawiera fragmenty genomów bakteriofagów, które bakteria wcześniej zwalczyła. Dlatego CRISPR to część systemu ochrony przed bakteriofagami. Na tym przykładzie widać, jak bardzo biotechnolodzy zmieniają pierwotne zastosowanie jakiegoś rozwiązania działającego w naturze.

PE prime editing − zastosowanie edycji prime

Metoda wywodzi się z CRISPR/Cas. Wykorzystuje się w niej jednak białko chimerowe mutanta Cas9 (H840A) połączone z domeną odwrotnej transkryptazy. Powstało pięć (a nawet siedem, uwzględniając NPE i TPE) kolejnych odmian tej metody. Metoda pozwala na uniknięcie niektórych błędów pojawiających się w czasie edycji genomu metodą CRIPSR/Cas tzw. INDELS niechciane insercje, delecje.

Sekwencje 2A (F2A, P2A)

Sekwencje kodujące peptydy 2A pochodzą z genomów wirusowych. Umieszczenie ich pomiędzy sekwencjami DNA (potem RNA) kodującymi dwa różne białka powoduje, że rybosom w czasie translacji po ukończeniu syntezy pierwszego białka niejako przeskakuje do syntezy następnego białka. W ten sposób biotechnolodzy mogą umieścić w wektorach sekwencje kodujące więcej niż jedno białko − transgen(y)/otwarte ramki odczytu, których ekspresja jest regulowana przez jeden promotor.

IRES

Skrót pochodzi od ang. internal ribosome entry site. To element RNA pozwalający inicjować translację w sposób niezależny od czapeczki mRNA 5’. IRES pozwala rybosomom zacząć syntezę w kilku miejscach jednego fragmentu (jednej molekuły) mRNA. W przeciwieństwie do P2A, IRES umożliwia startowe przyłączenie rybosomu w miejscu, gdzie występuje sekwencja charakteryzująca ten fragment RNA. Peptyd 2A ujawnia swój efekt, kiedy dojdzie do translacji białka zakończonego tą sekwencją peptydową. Wtedy ten rybosom, który ten fragment zsyntetyzował, podejmie syntezę kolejnego białka dzięki temu, że molekuła RNA, na której się znajduje, zawiera sekwencję kodującą kolejny peptyd.

Promotor SV-40, promotor CMV

Rozpoczęcie transkrypcji (proces syntezy RNA na matrycy DNA) u ssaków jest precyzyjnie regulowane. Wirusy DNA wykorzystują krótkie sekwencje, aby ten proces uruchomić. Do tych fragmentów DNA przyłączają się czynniki transkrypcyjne, do których przyłącza się polimeraza RNA. Popularne wśród biotechnologów ze względu na niewielki rozmiar są fragmenty (sekwencje) pochodzące z wirusów SV-40 i CMV.

CAR-T

Skrót określający limfocyty T, do których metodami inżynierii genetycznej wprowadzono transgen kodujący białka CAR, ang. chimeric antigen receptor). Białko to składa się z kilku domen, które bez ingerencji człowieka należą do kilku białek. W typowym CAR jest to domena scFv (ang. single-chain variable fragment) i domeny należącej do białek, które w limfocytach T transdukują (przekazują) sygnał umożliwiający zabijanie np. komórek zainfekowanych przez wirusa (CD28, 4-1 BB, CD3z itp). Typowy scFv to fragment zmienny łańcucha lekkiego i ciężkiego konkretnego przeciwciała połączony odpowiednim peptydem/linkerem. Takie działanie pozwala komórkom CAR-T eliminować komórki nowotworowe, które wykazują ekspresję genu kodującego białko rozpoznawane przez domenę scFv. Same przeciwciała nie wykazują takiej skuteczności jak CAR-T. Analogicznie skrót CAR-M będzie oznaczał makrofagi, do których wprowadzono transgen kodujący białko CAR.

Transgen, gen, otwarta ramka odczytu (ORF)

Określenie transgen zostało zarezerwowane w tym tekście dla sekwencji kodujących umieszczanych w odpowiednich wektorach przez człowieka. Natomiast gen tutaj to fragment genomu kodujący białko czy RNA, który powstał w naturze. Autor zdaje sobie sprawę że gen bakteryjny w plazmidzie (nie chromosomie bakteryjnym) nie różni się zasadniczo od transgenu bakteryjnego. Zdecydowano się jednak na rozróżnienie gen vs. transgen, ponieważ większość fragmentów kodujących umieszczanych w wektorach np. wirusowych, a opisanych w tym tekście, odnosi się do genomu człowieka. W przypadku Eukaryota ekspresja genu jest regulowana za pomocą promotora, wzmacniaczy, wyciszaczy, a pierwotny transkrypt ulega splicingowi. Transgen takiego genu ma natomiast sztuczny względem oryginalnego promotor (patrz promotor CMV/SV40), co zmienia sposób regulacji jego ekspresji. Gen u eukariotów położony jest w konkretnym miejscu genomu, transgen tego genu wprowadzony do genomu ludzkiego za pomocą np. wektorów wirusowych zazwyczaj ma położenie przypadkowe. Te różnice powodują np., że edycja genomu (konkretnego genu) w celach terapeutycznych jest rozwiązaniem bardziej pożądanym niż tradycyjna terapia genowa oparta o transgen. Różnic między genem a transgenem jest więcej. Termin otwarta ramka odczytu (ang. open reading frame ORF), został tu użyty w odniesieniu do genomów wirusowych i transgenów. W przypadku genomu wirusa jedna molekuła mRNA dostarcza kilku otwartych ramek odczytu − fragment kwasu nukleinowego wirusa, na bazie którego powstaje jedna cząsteczka mRNA koduje kilka białek. W tekście użyto tych trzech określeń dla fragmentów kwasów nukleinowych kodujących głównie białka. Gen czy transgen nie musi jednak kodować białka. Jak wskazano, sgRNA używane w metodzie CRISPR, czy PE (pegRNA), jest również kodowane przez transgen. W wektorach przygotowywanych przez biologów również pojawiają się odcinki DNA kodujące mRNA dla kilku białek właśnie dzięki wykorzystaniu rozwiązań pochodzących z genomów wirusowych.

Nerka świni przeszczepiona człowiekowi: sukces po niepowodzeniach?

Miniaturowa świnia. Źródło: Wikimedia Commons, Fcobmz. Licencja CC BY 4.0.

Zapotrzebowanie na narządy do przeszczepów znacznie przekracza liczbę ich dawców. I tak w USA 90 000 osób czeka na przeszczep nerki, z czego ponad 3000 rocznie umiera. Dlatego od lat myśli się o przeszczepianiu narządów od zwierząt, przy czym najlepszym kandydatem jest miniaturowa świnia (na zdjęciu).  Dlaczego miniaturowa? Bo jej masa ciała (ok. 70 kg) jest zbliżona do masy człowieka, tak więc organy wewnętrzne (nerka, wątroba, serce) są też podobnej wielkości. Taki przeszczep nazywa się ksenoprzeszczepem, ale jego powodzenie zależy od dwóch czynników: podobnie jak inne gatunki ssaków, świnia ma antygeny powierzchniowe, które są rozpoznawane przez przeciwciała człowieka. Wymaga to modyfikacji genetycznych polegających na usunięciu lub wyciszeniu genów kodujących takie antygeny.

Po drugie, świnia (podobnie jak każde inne zwierzę) może być nosicielem wirusów. Takie wirusy mogą przechować się w narządzie przeszczepionym człowiekowi i zaatakować nowego gospodarza. Tak stało się w przypadku pierwszego przeszczepu serca świni, który miał miejsce w 2022 r. Pacjent zmarł po 40 dniach z powodu zaburzeń układu krzepnięcia krwi, spowodowanych pośrednio przez świński cytomegalowirus obecny w komórkach przeszczepionego serca. U człowieka wirus ten może powodować chorobę nazywaną cytomegalią, na którą chorują głównie niemowlęta. Jeżeli jednak nasz układ odpornościowy nie jest upośledzony, to cytomegalowirus nie czyni na ogół specjalnych szkód. Pacjentom z przeszczepionymi narządami podaje się jednak leki obniżające odporność, są więc oni szczególnie narażeni na zakażenia wirusami.

Kolejna próba przeszczepienia narządu od świni człowiekowi miała miejsce 16 marca 2024 r. Lekarze z Massachusetts General Hospital w Bostonie przeszczepili 62-letniemu pacjentowi nerkę od genetycznie modyfikowanej miniaturowej  świni rasy Yucatan. Na czym polegała ta genetyczna modyfikacja?

Geny, które usunięto

Największy problem podczas przeszczepiania narządów stwarzają cukry (oligosacharydy), których nie ma u człowieka. Ponieważ stykamy się z takimi cukrami, np. w postaci elementów bakterii żyjących w naszym przewodzie pokarmowym, to wytwarzamy przeciwciała które je rozpoznają. Tak właśnie dzieje się w przypadku grup krwi A/B/AB/O, które też są cukrami. Dlatego osoby z antygenami A produkują przeciwciała anty-B i vice versa. Świnie rasy Yucatan, od których pochodziła przeszczepiona nerka, mają akurat grupę O, więc ludzkie przeciwciała anty-A/B nie powinny stwarzać problemów. Ale te świnie, podobnie jak inne zwierzęta, mają inne antygeny cukrowe nieobecne u ludzi, i to właśnie tych antygenów nie może być w przeszczepianych narządach. Są trzy takie cukrowe ksenoantygeny (czyli antygeny obce gatunkowo):

Galaktoza α1→3

Galaktoza przyłączona wiązaniem α1→3 do innej galaktozy to najważniejszy ksenoantygen związany z przeszczepami. Występuje na powierzchni komórek większości organizmów, w tym u bakterii i protistów, a także ssaków, w tym małp Nowego Świata (Platyrrhini, małpy szerokonose występujące w Ameryce Południowej i Środkowej). Antygen ten jest natomiast nieobecny u małp wąskonosych (Catarrhini), czyli małp Starego Świata, w tym człekokształtnych wraz z ludźmi. Antygen Galα1→3Gal powstaje w wyniku reakcji katalizowanej przez enzym o nazwie α1,3-galaktozylotranferaza (kodowana przez gen GGTA1). Mutacja powodująca, że białko u ludzi i małp wąskonosych jest nieaktywne, miała miejsce ok. 28 milionów lat temu. Uważa się, że stało się tak w wyniku presji ewolucyjnej ze strony patogenów, w tym chorobotwórczych bakterii (Neisseria, Klebsiella i Salmonella), a także protistów z rodzajów Trypanosoma i Plasmodium (Ryc. 1).

Ryc. 1. Powstawanie antygenu Galα1-3 (czerwony kolor). Źródło: Suchanowska A. et al., Post. Hig. Med. Dośw. 2009, 63: 250-257. Licencja CC BY 4.0.

Kwas N-glikoliloneuraminowy

Na powierzchni komórek większości zwierząt występuje kwas N-glikoliloneuraminowy. Należy on do grupy cząsteczek nazywanych kwasami sjalowymi (od saliva, czyli ślina po łacinie). Powstaje on z kwasu N-acetyloneuraminowego w wyniku przyłączenia grupy -OH, katalizowanej przez enzym o nazwie hydroksylaza kwasu CMP-N-acetyloneuraminowego (CMAH). Enzym ten jest nieaktywny u ptaków i ryb, a wśród ssaków m.in. u człowieka, małp Nowego Świata, niektórych nietoperzy, jeża i fretki. Dlatego kwas sjalowy u tych gatunków nie ma grupy -OH. Mutacja powodująca utratę aktywności miała miejsce u przodków człowieka ok. 2-3 miliony lat temu, prawdopodobnie w wyniku presji ze strony zarodźców z rodzaju Plasmodium powodujących malarię. Podobnie jak w przypadku antygenu Galα1→3Gal, organizmy mające tylko kwas N-acetyloneuraminowy (w tym ludzie) produkują przeciwciała rozpoznające kwas N-glikoliloneuraminowy (Ryc. 2).

Ryc. 2. Dwa rodzaju kwasów sjalowych: N-acetyloneuraminowy i N-glikoliloneuraminowy. U człowieka występuje tylko kwas N-acetyloneuramionowy. Grupę -OH zaznaczono czerwonym kółkiem. Według: Burzyńska P. et al. Biomolecules 2021, 11: 831. Licencja CC BY 4.0.

N-acetylogalatozamina β1→4

Nazywany też antygenem Sd. Powstaje w wyniku przyłączenia N-acetylogalatozaminy β1→4 do galaktozy, katalizowanego przez enzym o nazwie  β1,4-N-acetylogalaktozaminotransferaza 2 (B4GALNT2). Mutacje w genie kodującym ten enzym powodują, że jest nieobecny u ok. 1% ludzi (ale inne ssaki go mają). Takie osoby mają grupę krwi Sd(a-), w odróżnieniu od osób z grupą krwi Sd(a+), kiedy antygen ten jest obecny. Jest to podstawa układu grupowego krwi Sd. Większość osób Sd(a-) ma przeciwciała anty-Sd (Ryc. 3).

Ryc. 3. N-acetylogalaktozamina β1→4 (zaznaczona niebieskim kółkiem). Według: Groux-Degroote S. et al., ChemBioChem 2021, 22: 3381. Licencja CC BY 4.0.

Obecność trzech wymienionych antygenów cukrowych na powierzchni komórek narządów zwierzęcych może powodować zjawisko znane jako odrzucenie przeszczepu spowodowane przez przeciwciała. Dlatego konieczne jest „unieszkodliwienie” genów kodujących białka odpowiedzialne za powstawanie tych antygenów. Zrobiono to za pomocą powszechnie ostatnio stosowanej metody CRISP-Cas9 (to temat na osobny wpis).

Geny, które dodano

W zasadzie usunięcie genów kodujących trzy antygeny cukrowe powinno wystarczyć, żeby nerka świni mogła być przeszczepiona człowiekowi, ale układ odpornościowy człowieka może zawsze w obcej tkance rozpoznać coś, czego nie jesteśmy w stanie przewidzieć.  Dlatego świnia-dawca została zmodyfikowana poprzez wstawienie siedmiu ludzkich genów. Były to m.in. geny kodujące białka hamujące stan zapalny, aktywację układu krzepnięcia krwi i aktywację układu odpornościowego.

Wirusy, które unieszkodliwiono

Aby zminimalizować możliwość aktywacji wirusów, których DNA może być obecne w przeszczepianym narządzie, usunięto 59 sekwencji kodujących sekwencje wirusowe. Były to przeważnie fragmenty DNA kodujące świńskie retrowirusy endogenne (porcine endogenous retroviruses, PERV). Podobnie jak u człowieka, są to wirusy RNA, które dzięki enzymowi o nazwie odwrotna transkryptaza mają zdolność do przepisywania informacji genetycznej z RNA na DNA, który następnie zostaje włączony do genomu gospodarza. Takie wirusy miliony lat infekowały komórki rozrodcze ssaków, a dziś ich sekwencje stanowią kilka procent genomu. Świnie mają co najmniej 50 rodzajów sekwencji PERV; można je podzielić na trzy grupy: PERV-A, B i C. Wiadomo, że wirusy PERV-A i B mogą zakażać ludzkie komórki. Większość z tych sekwencji jest nieaktywna, ale niektóre mogą kodować wirusy zdolne do zakażania, zwłaszcza w sytuacji, kiedy narząd świni znajdzie się w organizmie innego gatunku. Może też mieć miejsce rekombinacja dwóch nieaktywnych sekwencji, czego skutkiem może być aktywny wirus. Dlatego korzystając ze wspomnianej  technologii CRISP-Cas9  z genomu świni usunięto sekwencje PERV (Ryc. 4).

Ryc. 4. Cykl życiowy endogennnych świńskich wirusów (PERV). Według: Łopata K. et al., Fr. Microbiol. 2018, 9: 730. Licencja CC BY 4.0.

Co dalej? Miejmy nadzieję, że nic złego się nie przydarzy i pacjent z przeszczepioną nerką świni przeżyje jeszcze wiele lat. Jeżeli tak się stanie, będzie to prawdziwy przełom w transplantologii.

12.05.2024 r. Niestety, pacjent Massachusetts General Hospital w Bostonie, który otrzymał przeszczep nerki, zmarł po 2 miesiącach od przeszczepu. Szpital nie podał przyczyny zgonu ze względu na ochronę danych osobowych, ale zaznaczył, że przyczyna ta nie była związana z przeszczepem.

Literatura dodatkowa

Pierwszy przeszczep świńskiej nerki

https://www.nature.com/articles/d41586-024-00879-y

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06594-4

Śmierć pacjenta z przeszczepionym sercem świni

https://www.technologyreview.com/2022/05/04/1051725/xenotransplant-patient-died-received-heart-infected-with-pig-virus/

Antygen Galα1→3Gal

https://phmd.pl/resources/html/article/details?id=51663&language=en

Kwas sjalowy

https://www.mdpi.com/2218-273X/11/6/831

Świńskie wirusy endogenne

https://www.frontiersin.org/journals/microbiology/articles/10.3389/fmicb.2018.00730/full

Wniebowzięci – historia ssaków latających. Część 4: Zdrów jak nietoperz

Inne wpisy z tej serii
Część 1: Spadochroniarze i lotniarze
Część 2: Nietoperze, czyli lotnictwo dla zaawansowanych
Część 3: Planeta nietoperzy
Część 5: Nietoperze i język

Poligon eksperymentalny ewolucji

Nietoperze wyróżniają się liczbą i skalą innowacji w tych dziedzinach, w których ewolucja innych ssaków na ogół przebiegała leniwie. Już ponad 50 mln lat temu rozwinęły system precyzyjnej echolokacji ultradźwiękowej (choć potem niektóre go utraciły). Nawet jeżeli już wcześniej wydawały piski, nasłuchując echa, to dla zwierzątka krzątającego się w koronie drzewa albo w skalnej rozpadlinie orientacja w ciemnościach ma całkiem inną wagę niż dla lotnika, który w ułamku sekundy musi wykryć i ominąć twardą przeszkodę albo uniknąć hamowania nosem o skałę. Najmniejsze udoskonalenie emisji, odbierania lub analizy dźwięków może mieć poważne znaczenie adaptacyjne i szybko szerzyć się w populacji pod presją doboru naturalnego. Nietoperze echolokujące posiadają wrodzoną, utrwaloną genetycznie znajomość wzorca prędkości dźwięku1, ale muszą brać poprawki na zmiany tej prędkości w zależności od temperatury i wilgotności powietrza. To już nie jest wiedza wrodzona, tylko coś, czego każdy młody nietoperz musi się empirycznie nauczyć.

Badacze genetycznych podstaw ludzkich zdolności językowych przywiązują dużą wagę do faktu, że np. gen FOXP2, o którym wiadomo, że ma jakiś wpływ na prawidłowy rozwój mowy i przetwarzania języka, ewoluował „szybko” u wspólnych przodków rodzaju Homo, bo ludzie, podobnie jak neandertalczycy i denisowianie, mają dwie „unikatowo ludzkie” mutacje w jego sekwencji, podczas gdy np. u szympansa nic się nie zmieniło w porównaniu z przodkiem wszystkich łożyskowców.2 Ich gen FOXP2 nadal koduje dokładnie to samo białko, co u pradawnych łożyskowców 100 mln lat temu. Ta zachowawczość wynika stąd, że FOXP2 to ważny czynnik regulacyjny, kontrolujący aktywność genów kodujących inne białka. Jakakolwiek zmiana jego sekwencji aminokwasowej (i w konsekwencji struktury) może z wysokim prawdopodobieństwem zaburzyć prawidłowy rozwój organizmu. Dobór naturalny sprzyja utrzymaniu tego, co się sprawdziło w przeszłości, chyba że ewentualny zysk przystosowawczy z jakiejś mutacji stanowi „wygraną na loterii”, która, choćby mało prawdopodobna, będzie od razu silnie premiowana. Tak bywa u zwierząt, których przeżycie i sukces reprodukcyjny zależą od sprawności wokalnej i słuchowej, bo FOXP2 wpływa m.in. na liczbę neuronów i połączeń synaptycznych w obszarach centralnego układu nerwowego istotnych dla posługiwania się dźwiękami.

Człowiek nosi zatem w eksonie 7 genu FOXP2 dwie mutacje, z których jest dumny, bo odróżniają go od szympansa. U waleni utrwaliły się za to aż trzy mutacje wspólne dla całej grupy. To jednak niewiele w porównaniu z przyśpieszoną ewolucją FOXP2 u nietoperzy. W nadrodzinie Rhinolopoidea w eksonie 7 występuje jedna z dwu mutacji „unikatowo ludzkich”, ale szczególną zmienność u nietoperzy wykazuje ekson 17, który u niemal wszystkich innych ssaków – także u człowieka – zachował się bez zmian w pierwotnej postaci. U rodzaju Nycteris (bruzdonos) z podrzędu mroczkokształtnych odkryto w obrębie eksonu 17 aż osiem mutacji niesynonimicznych (powodujących zmianę kodowanego aminokwasu). Mutacje te nie zostały odziedziczone po ostatnim wspólnym przodku nietoperzy, tylko utrwalały się niezależnie u przodków poszczególnych rodzin. Co dały nietoperzom? Dokładnie nie wiadomo (bruzdonosy akurat nie są jakimiś mistrzami echolokacji), ale jeśli tak jesteśmy dumni z własnych dwu mutacji, powinniśmy na widok nietoperzy zdejmować czapki z głów. Warto pamiętać, że wokalizacje nietoperzy służą też do rozpoznawania się i porozumiewania. Co najmniej u kilku gatunków ten „język” jest przekazywany kulturowo, a nie biologicznie: młode nietoperze uczą się go w środowisku rodzinno-społecznym.

Ryc. 1.

Gabinet osobliwości genetycznych

Podobnie jak u części naczelnych (wyraków i małp, łącznie z człowiekiem) i amerykańskich gryzoni z grupy Caviomorpha widzimy u nietoperzy tendencję do utraty genu GULO, kodującego enzym potrzebny do biosyntezy witaminy C. Gen jest uszkodzony w mniejszym stopniu niż u małp i u niektórych nietoperzy pozostaje w pewnym stopniu funkcjonalny. Mutacje upośledzajęce działanie GULO i zamieniające go w pseudogen zachodziły wielokrotnie niezależnie w różnych liniach rozwojowych nietoperzy. Świadczą one o tym, że dieta nietoperzy jest dostatecznie bogata w witaminę C, a zatem organizm nie musi sam jej produkować i gen GULO staje się zbędny.

Nietoperze, podobnie jak ptaki, mają intensywny metabolizm, a to z kolei oznacza tendencję do zmniejszania rozmiarów komórek. Im mniejsza komórka, tym wyższy stosunek powierzchni do objętości, co pomaga zwiększyć wymianę gazową między komórką a jej otoczeniem. Ale mniejsza komórka to także mniejsze jądro, a zatem pojawia się nacisk w kierunku zmniejszenia ilości DNA zawartego w chromosomach. Tym zwykle tłumaczy się fakt, że genomy nietoperzy są średnio mniejsze niż u pozostałych ssaków. Genom ludzki składa się z 3–3,1 mld par zasad – dość typowo jak na przeciętnego ssaka. Genomy nietoperzy zawierają średnio niewiele ponad 2 mld par zasad. Nie różnią się jednak od genomu ludzkiego, jeśli chodzi o liczbę genów kodujących białka lub produkujących funkcjonalne RNA. Odchudzenie dotyczy DNA nie pełniącego istotnych funkcji („śmieciowego”). Mimo eliminacji części zbędnego DNA nietoperze zachowują wielką liczbę sekwencji pochodzących od zasymilowanych wirusów endogennych. Z kolei retrotranspozony typu LINE-1, występujące powszechnie u ssaków w wielkiej liczbie kopii, a u człowieka stanowiące ok. 17% składu genomu, zanikły całkiem u rudawkowatych. Dlatego mają one średnio jeszcze mniejsze genomy niż inne nietoperze.

Latanie to zdrowie i długie życie

Do wyjątkowych cech nietoperzy (gdy porównamy je z innymi ssakami) należą między innymi: długowieczność, żelazne zdrowie i niemal nadprzyrodzona umiejętność radzenia sobie z wirusami. Wampir zwyczajny (Desmodus rotundus), ważący 25–40 g, osiąga w stanie dzikim wiek ok. 15 lat, natomiast dwukrotnie cięższy gronostaj rzadko dożywa 5–6 lat. Maleńki nocek syberyjski (Myotis sibiricus) ma masę ciała 4–8 g. Ssak tej wielkości (porównywalny z badylarką lub ryjówką aksamitną) nie powinien żyć dłużej niż od półtora do dwóch lat. Tymczasem nocki syberyjskie dożywają nierzadko 20–30 lat, a jeden rekordzista został zaobserwowany żywy 41 lat po zaobrączkowaniu. Inne gatunki z rodzaju Myotis też żyją przynajmniej ok. 7 lat. Ich telomery (powtarzalne sekwencje DNA na końcach chromosomów, zabezpieczające je przed uszkodzeniem) nie skracają się z wiekiem przy podziałach komórkowych. U niektórych gatunków enzym telomeraza uaktywnia się podczas hibernacji, odbudowując skrócone telomery (tak jakby tkanki nietoperza ulegały odmłodzeniu podczas snu). Mogłoby się z tym wiązać ryzyko niekontrolowanych podziałów komórkowych, czyli rozwoju nowotworów, ale organizm nietoperza potrafi sobie z tym radzić dzięki mechanizmom naprawy DNA starannie nadzorującym każdy podział. Nietoperze zatem nie tylko żyją długo, ale nie wykazują typowych oznak starzenia się, a nowotwory są u nich rzadsze niż u innych ssaków (wyjąwszy kilka innych dziwów natury, jak np. golce, osobliwe gryzonie afrykańskie, również długowieczne i odporne na nowotwory).

Nietoperz zużywa mnóstwo energii, latając, a oszczędza ją podczas przerw w lataniu (inaczej groziłaby mu śmierć głodowa). Serce lecącego nietoperza może wykonywać 800–1000 uderzeń na minutę, a w spoczynku do 200–300 uderzeń na minutę (pi razy oko, bo różnice między gatunkami mogą być znaczne). Gatunki hibernujące mogą obniżać tętno do kilkunastu lub kilkudziesięciu uderzeń na minutę przy jednoczesnym spadku temperatury ciała. Gwałtowne przyśpieszenie przemiany materii podczas lotu mogłoby spowodować stres oksydacyjny i zatrucie produktami własnego metabolizmu, które uszkadzają DNA i mogą prowokować gwałtowną reakcję układu odpornościowego. Każy lot groziłby nietoperzowi stanem zapalnym przechodzącym w niebezpieczną burzę cytokinową. Nietoperze jednak niewiele sobie z tego robią. Mają wydajne mitochondria, produkujące jak najmniej reaktywnych form tlenu; ich komórki szybko rozpoznają i rozkładają uszkodzone białka i organella w procesie autofagii; podczas wysiłku wzrasta produkcja białek szoku cieplnego chroniących przed skutkami stresu – itd. Przede wszystkim zaś nietoperze rozwinęły wiele strategii pozwalających trzymać w ryzach odpowiedź immunologiczną na czynniki stresowe i hamujących procesy zapalne. Ich układ odpornościowy działa flegmatycznie i z chłodną rozwagą.

Nietoperze a wirusy

Wiąże się z tym kolejna supermoc nietoperzy: ich stosunki z wirusami. Nietoperze to ssaki wysoce społeczne. Jak widzieliśmy, już 50 mln lat temu ich protoplaści tworzyli duże kolonie w jaskiniach. Dziś w takich koloniach mogą żyć tysiące, a czasem nawet setki tysięcy osobników. Liczebność największej znanej kolonii, którą w sezonie letnim tworzą moloski brazylijskie (Tadarida brasiliensis) w jaskini Bracken pod San Antonio w Teksasie, szacowana jest na 15–20 mln osobników tłoczących się w liczbie nawet po 3000 na metr kwadratowy. Łatwo sobie wyobrazić, jakim rajem dla wirusów jest masa potencjalnych ofiar zgromadzona w ograniczonej przestrzeni, gdzie każda możliwa droga zakażenia stoi otworem. Gromadnie żyjące nietoperze powinny być łatwym łupem dla każdego sprytnego wirusa; powinny je zatem dziesiątkować nieustanne epidemie. Dzięki skrzydłom nietoperze są wysoce mobilne i mogą łatwo przenosić wirusy na znaczne odległości.

Tymczasem mechanizmy, które pomagają nietoperzom radzić sobie ze wzmożeniem własnego metabolizmu podczas lotu, sprawdzają się także w przypadku infekcji wirusowych. Układ odpornościowy nietoperza nie stawia na nogi wszystkich naraz sił obronnych, żeby za wszelką cenę wyeliminować agresora. Reaguje bez paniki, systematycznie ograniczając szkody, ale jednocześnie nie dopuszczając do rozwoju stanów zapalnych. Wygląda na to, że nietoperze znalazły złoty środek – idealną równowagę między walką z wirusami a tolerowaniem ich obecności.

Nietoperze nie są niezniszczalne. Nie są bardziej niż my odporne na zwykłe bakterie, zarodźce czy grzyby pasożytnicze. Ale z pasożytami wewnątrzkomórkowymi, jak wirusy (zarówno DNA i RNA), radzą sobie doskonale. Już pierwsze linie obrony, czyli wrodzona odporność nieswoista, wstępne rozpoznawanie patogenów i hamowanie procesów translacji w przypadku wykrycia „włamania”, są znacznie bardziej wyrafinowane niż u innych ssaków (takich jak Homo sapiens). Jak wiele innych cech nietoperzy, ukształtowały się pod brutalnie skutecznym naciskiem selekcyjnym dziesiątki milionów lat temu. Bogata „biblioteka” wirusów endogennych wbudowanych w genom nietoperzy – a wiele z nich jest praktycznie nieuszkodzonych i teoretycznie zdolnych do reaktywacji – nie tylko dokumentuje różnorodność infekcji, z jakimi stykały się nietoperze w trakcie swojej ewolucji, ale zapewne ma też znaczenie dla funkcjonowania układu odpornościowego. Wirusy wszelkiego typu były dla nietoperzy „od zawsze” zagrożeniem numer jeden. Ludzie (i to nie wszyscy) żyją w wielkich zatłoczonych miastach od kilkuset, góra kilku tysięcy lat. Nietoperze – co najmniej dziesięć tysięcy razy dłużej.

Ryc. 2.

Wchodzenie w szczegóły (zresztą zbadane tylko częściowo i u nielicznych gatunków), wymagałoby osobnej serii wpisów i byłoby zadaniem dla eksperta w dziedzinie immunologii. Tu musi wystarczyć konstatacja, że nietoperze przechodzą praktycznie bezobjawowo, bez bólu, gorączki czy osłabienia, większość infekcji wirusowych, nie wyłączając tych, które dla innych ssaków są zabójcze i przed którymi drżą ludzie. Wystarczy wspomnieć filowirusy Ebola i Marburg wywołujące gorączki krwotoczne, wirusa Nipah powodujący śpiączkę i zapalenie mózgu (śmiertelność u ludzi rzędu 50–75%), czy wreszcie różne warianty koronawirusów typu SARS (w tym naszego dobrego znajomego z ostatnich lat, SARS-CoV-2).

Skąd przyjdzie następna pandemia?

Kolonie nietoperzy są ogromnym i wciąż słabo zbadanym naturalnym laboratorium ewolucji wirusów. Od czasu do czasu nieuniknione jest przerzucenie się wirusa krążącego wśród nietoperzy na innego gospodarza. Tak na przykład przodek wirusów wścieklizny (Lyssavirus) uległ rekombinacji, która pozwoliła mu zakażać przedstawicieli drapieżnych (Carnivora) i w ten sposób poszerzyć sobie znacznie swój naturalny rezerwuar. Człowiek bywa raczej przypadkową ofiarą wirusa wścieklizny, ale w wielu innych przypadkach to populacja naszego gatunku staje się głównym środowiskiem skolonizowanym przez wirusa.

Jest to szczególnie prawdopodobne tam, gdzie splata się kilka czynników. Pierwszym jest obecność licznych gatunków nietoperzy tworzących gigantyczne kolonie. Tam można się spodziewać rezerwuarów dużej liczby szybko ewoluujących wirusów. Drugi czynnik – to kontakt nietoperzy ze zwierzętami domowymi albo nawet bezpośrednio z ludźmi. Nietoperze w głębi lasu deszczowego albo w jaskini oddalonej od ludzkich siedzib raczej nie stwarzają wirusom okazji do wypłynięcia na szerokie wody. Ludzie jednak wycinają lasy, aby zrobić miejsce swoim osiedlom i uprawom. W konsekwencji część miejscowej fauny wymiera. Przeżywają te gatunki, które potrafią się przystosować do obecności człowieka. Mogą to być dzikie ptaki, drobne ssaki drapieżne, gryzonie i niewielkie małpy, które już nieraz dzieliły się z człowiekiem swoimi patogenami, ale mogą to być równie dobrze nietoperze. Zakamarki domów mieszkalnych i budynków gospodarskich mogą im w zupełności odpowiadać. Ewentualny trzeci czynnik to kontakt człowieka z pośrednikami – gatunkami, na które wirusy pochodzące od nietoperzy już zdążyły się przenieść. Sprzyja temu np. handel dzikimi zwierzętami na tzw. mokrych targach, często niekontrolowany, nierozerwalnie powiązany z kłusownictwem i przemytem.

Ryc. 3.

Choć zatem wybuch epidemii spowodowanej przez przeniesienie się wirusa z nietoperzy na ludzi może się zdarzyć wszędzie, gdzie żyją nietoperze i gdzie gęstość populacji ludzkiej jest duża, statystyka wskazuje na Azję Południowo-Wschodnią, Afrykę Równikową, a być może także Amazonię i Amerykę Środkową – zwłaszcza strefy na granicy lasów tropikalnych i obszarów świeżo zurbanizowanych – jako regiony, gdzie takie wydarzenie jest nie tylko możliwe, ale prawdopodobne. Zaznaczam jednak, że nie wolno z tego powodu demonizować nietoperzy. Istnieją na Ziemi znacznie dłużej niż małpy człekokształtne (nie wspominając o rodzaju Homo) i były sąsiadami ludzi od zarania dziejów. Rzadko wynikało stąd coś złego dla nas. Niebezpieczeństwo zoonoz (czyli chorób przenoszonych ze zwierząt na ludzi) ściągamy na siebie sami wskutek własnych nieprzemyślanych działań. 

Przypisy

1) Niektóre nietoperze rozpoznają latające owady, na które polują, po akustycznym przesunięciu dopplerowskim powodowanym przez ruchy owada. Potrafią przy tym dostosowywać częstotliwość wydawanych pisków do prędkości lotu, aby skompensować zakłócający efekt Dopplera wynikający z ich własnego ruchu.
2) Nie licząc punktowych mutacji synonimicznych (zwanych też cichym), czyli takich, które nie powodują zmiany aminokwasów w kodowanym białku.

Opisy ilustracji

Ryc. 1. Kolonia rudawca sundajskiego (Rousettus amplexicaudatus) z rodziny rudawkowatych w jaskini–rezerwacie Monfort na wyspie Samal (Filipiny). Jaskinia jest zasiedlona przez ok. 2,3 mln nietoperzy. Mniej więcej tyle ludzi przebywa w Warszawie w ciągu dnia. Foto: Ranieljosecastaneda. Źródło: Wikimedia (licencja CC BY-SA 4.0).
Ryc. 2. Zidentyfikowane sekwencje genomów wirusów występujących u nietoperzy z podziałem na rodziny. Około jednej trzeciej stanowią koronawirusy (Coronaviridae). Źródło: Letko et al. 2020 (domena publiczna).
Ryc. 3. Handel dzikimi zwierzętami na targowisku w Mongla w stanie Szan (Mjanmar/Birma). Na pierwszym planie widać łuskowce (Manis sp.). Wirusy blisko spokrewnione z SARS-CoV-2, których pierwotnymi gospodarzami były nietoperze podkowce (Rhinolophus), zakażają także łuskowce. Istnieje hipoteza, że jakiś łuskowiec był pośrednikiem, z którego SARS-CoV-2 przeniósł się na ludzi, ma ona jednak zbyt słabe uzasadnienie. Foto: Dan Bennett. Źródło: Wikipedia (licencja CC BY 2.0).

Lektura dodatkowa

  • Czego mogą nas nauczyć nietoperze: Irving et al. 2021.
  • Zarys immunologii nietoperzy: Gorbunova et al. 2020.
  • Jeden z artykułów, w których trafnie prognozowano możliwość wybuchu nowej epidemii spowodowanej przez koronawirusa pochodzącego od nietoperzy w Azji Południowo-Wschodniej. Bynajmniej nie trzeba było być jasnowidzem, żeby ją przewidzieć: Afelt et al. 2018.