Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.
Jak HPV przyczynia się do rozwoju niektórych raków i zmian przedrakowych?
HPV przyczynia się od rozwoju kilku rodzajów raków. Najwięcej wiadomo o raku szyjki macicy, bo jest on najczęstszym rakiem HPV-zależnym i możliwe jest w jego przypadku rutynowe badanie stanów przedrakowych. HPV przyczynia się również do raków przełyku, krtani, odbytu, penisa i kilku innych raków. Należy jednak podkreślić, że ujmując problem kolokwialnie, rakiem (nowotworem złośliwym) nie można się zakazić, o czym dalej.
W ramach wstępu warto dodać, że nowotwory dzieli się na łagodne i złośliwe. Złośliwe to np. raki. mięsaki, białaczki, czerniaki. Łagodne to np. mięśniaki czy polipy jelita grubego. Nowotwory łagodne niekiedy pozostają łagodnymi (99% mięśniaków macicy), a niekiedy przechodzą w złośliwe (część polipów gruczolakowych jelita grubego). W przypadku nowotworzenia HPV-zależnego definiuje się jeszcze zmiany przedrakowe. Zmiany przedrakowe mogą, ale nie muszą przeistoczyć się w raka.
Do zakażenia HPV najczęściej dochodzi w czasie kontaktów intymnych. Stosunek płciowy nie jest natomiast niezbędny do zakażenia. Ponadto – rzadko, ale zdarzają się również infekcje niezależne od relacji intymnych. Rak szyjki macicy jest najczęstszym rakiem HPV-zależnym, ale oczywistym jest, że kobiety z reguły zakażają się od mężczyzn. Z tego powodu, jak również z powodu typowo męskich raków HPV-zależnych oraz raków wspólnych dla obydwu płci, szczepienia chłopców są równie ważne jak dziewcząt.
Na szczęście nie każda zakażona osoba będzie miała raka HPV-zależnego. Fakt ten to jednak równocześnie powód, dla którego wiele osób nie korzysta ze szczepień, co zgodnie z aktualną wiedzą medyczną nie jest optymalnym rozwiązaniem.
Nie każdy zakażony HPV zachoruje na raka. HPV ma umiarkowany potencjał onkogenny, a u ludzi w ogóle nie występują tzw. ostro transformujące wirusy onkogenne, czyli wirusy, które potrafią samodzielnie „zamienić prawidłową komórkę (bez mutacji supresorów czy onkogenów) w komórkę nowotworu złośliwego”. Jesteśmy dobrze chronieni przed takimi wirusami. Wirusy takie jak HPV mogą natomiast u ludzi przyczynić się do nowotworów. W dużym skrócie – tory mutacyjne prowadzące do raka u ludzi w porównaniu z np. torami mutacyjnymi u niektórych ptaków (u których występują ostro transformujące wirusy) są bardzo długie. Bardzo długie – to znaczy, że u dorosłych ludzi wymagane jest wiele mutacji – „wiele stacji na torze mutacyjnym”. „Wirusy takie jak HPV mogą doprowadzić więc do tego, że komórka prawidłowa na drodze do rakowej przejdzie kilka pierwszych z wielu potrzebnych stopni (stacji)”.
„Zmienienie komórki prawidłowej w nowotworową”* wymaga nie tylko zakażenia tym wirusem, ale również serii mutacji następujących po zakażeniu. Część z nich związana jest z samą integracją genomu HPV do genomu gospodarza, pomimo że nie jest retrowirusem. Taka seria mutacji i zdarzeń pronowotworowych występujących z reguły w określonej kolejności jest właśnie określana mianem „toru mutacyjnego”.
Dlaczego w ogóle jakiś wirus może przyczynić się do powstania raka? Jest to pochodna jego ewolucyjnej strategii przetrwania. Ten wirus może „zachęcić” komórki do podziałów i w ten sposób zdobywać kolejne komórki, w których może się namnażać. Wiele wirusów po namnożeniu się wewnątrz komórki doprowadza do jej śmierci po to, by dostawać się do następnych komórek. W przypadku HPV zjawisko uśmiercania komórek też występuje, ale molekularne zachęcanie komórek do namnażania jest ważniejsze.
By osiągnąć ten efekt (namnażanie komórek w których się wirus znajduje), HPV posiada białka, które „nakłaniają” niektóre nasze komórki do podziałów. Są to białka hamujące dwa białka zabezpieczające nasze komórki przed niekontrolowanymi podziałami. Te dwa nasze białka to TP53 i Rb. TP53 potrafi również „wymóc” na komórce, w której doszło do zbyt wielu mutacji, a nawet potencjalnie poprzedzających je uszkodzeń DNA, by ta dokonała samobójczej śmierci programowanej. Komórka ta w przenośni poświęca swoje istnienie dla dobra całego organizmu, działając pod wpływem TP53.
HPV swoimi białkami potrafi spowolnić działanie tych dwóch i kilku innych białek zapobiegających przeistoczeniu się komórki prawidłowej w nowotworową. TP53 i Rb uznawane są za najważniejsze.
Dodatkowo nasz układ odpornościowy u wielu osób potrafi rozpoznać zakażone HPV komórki i je eliminować. Układ odpornościowy jest więc raczej bezwzględny. Jeden z elementów jego odpowiedzi obronnej eliminuje komórki, w których wirus się ukrywa i namnaża, a nie samego wirusa. Na szczęście po usunięciu wirusa na drodze eliminacji komórek nasze tkanki mają zdolności regeneracyjne. W tym komórki „pomagają mu altruistycznie”, przyznając się niejako do tego, że są zakażone.
Nie wiemy niestety, dlaczego u niektórych osób do takich eliminacji HPV nie dochodzi dostatecznie szybko, by zapobiec kolejnym etapom nowotworzenia (kancerogenezy), przystankom na torze mutacyjnym.
Jak wspomniano powyżej, u niektórych osób wieloletnia obecność DNA HPV, w komórkach doprowadza do wbudowania się fragmentów genomu wirusa do genomu niektórych komórek nosiciela. Od tej pory infekcja nie jest już niezbędna do kancerogenezy, jeśli wbudują się do genomu te fragmenty DNA HPV, które kodują białka blokujące TP53 i Rb.
*Dosłownie ta sama komórka nigdy nie zmienia się w rakową (nowotworu złośliwego), bo zanim powstanie zmiana nowotworowa, dochodzi do wielu podziałów mitotycznych komórki, która uległa pierwszej mutacji czy infekcji.
Jak dochodzi do przejścia zmian przedrakowych w rakowe?
Jeśli układ odpornościowy nie zwalczy infekcji, wtedy po latach fragmenty genomu HPV integrują się z DNA w zakażonej komórce i sprawa zaczyna się komplikować. Białka Rb i TP53 są blokowane coraz skuteczniej przez białka HPV. Jeśli pojawiają się dodatkowe trwałe zmiany w DNA (mutacje), TP53 nie może skuteczne skłonić komórki do śmierci programowanej. Kolejne mutacje uszkadzają więcej systemów obrony i zabezpieczeń. Komórki, które zawierają fragmenty genomu HPV, stają się coraz agresywniejsze. Wiemy, że do mutacji takich przyczyniają się alkohol i palenie tytoniu, ale również niekorzystne mutagenne zmiany środowiskowe.
Szczepienia stanowią tu więc olbrzymią pomoc. Wzmacniają one układ odpornościowy w walce z HPV i powodują, że osoba zaszczepiona ma o wiele większe szanse na zwalczenie infekcji HPV przez około 10–15 lat od szczepienia (dokładny okres ochrony jest badany, ale na pewno nie jest jednakowy dla wszystkich). Niektóre dane sugerują, że jest to nawet działania dożywotnie. Jeśli w tym czasie dojdzie u osoby zaszczepionej do zakażenia, to istnieje większa szansa, że układ odpornościowy zlikwiduje zmianę przedrakową, bo zlikwiduje infekcję HPV, zanim fragmenty genomu tego wirusa wbudują się w genom komórek szyjki macicy czy innych komórek nabłonkowych. W tekście użyto określenia rak HPV-zależny. Jak widać jest on HPV-zależny w trakcie kancerogenezy, bo kiedy dochodzi do jego powstania, infekcja HPV nie jest konieczna do jego istnienia, ale są przypadki, kiedy trwa nawet wtedy. Generalnie na tym etapie wystarczą jednak wbudowane do genomu niektóre fragmenty DNA tego wirusa. Mianowicie te fragmenty, które kodują białka blokujące TP53 i Rb.

Rycina 1
Początkowe etapy powstania nowotworów HPV-zależnych związane są z infekcjami. Po infekcji u niektórych osób dochodzi do kilku–kilkunastu kolejnych etapów nowotworzenia. Zjawisko to jest najlepiej opisane dla raków szyjki macicy. W przypadku innych nowotworów HPV-zależnych jest więcej znaków zapytania. Wiadomo, że szczepienia mają działania profilaktyczne. Pojawia się coraz więcej argumentów na rzecz terapeutycznego działania tych szczepień, szczególnie w odniesieniu do zmian przedrakowych. Rakiem nie można się zakazić.
Szczególnie szczepienia wykonane przed zakażeniem pomagają zapobiec pojawieniu się stanów przedrakowych u wielu zaszczepionych lub przejściu ze stanu przedrakowego w raka
U osób zaszczepionych dużo rzadziej niż u niezaszczepionych obserwuje się zmiany przedrakowe szyjki macicy. Przez wiele lat badań taką różnicę uchwycono wielokrotnie. Ponieważ rak szyjki rozwija się około 20 lat i dłużej, w tej chwili pojawiają się pierwsze badania wskazujące, że kobiety zaszczepione mają również mniej raków szyjki macicy, co jest dość logiczną konsekwencją tej pierwszej obserwacji.
Oczywiście zablokowanie przejścia z jednej zmiany przedrakowej do kolejnej oznacza zapobieganie rakowi. Rak HPV-zależny nie może rozwinąć się bez takich wcześniejszych zmian przedrakowych. Istnieje ciąg zdarzeń. Z punktu A do punktu B, z punktu B do punktu C itd. Zatrzymanie na jednym z tych etapów przypomina wykolejenie pociągu. Ktoś może powiedzieć, że da się po pewnym czasie odbudować po wykolejeniu tor mutacyjny. Taki teoretyczny proces byłby jednak trudniejszy do wykonania w przypadku procesu nowotworowego.
Wielokrotnie zaobserwowano, że u osób zaszczepionych blokowane są częściej nie tylko pierwsze zmiany przedrakowe, ale także późniejsze. Oznacza to, że eliminacja zakażenia jest wspomagana przez wcześniejsze szczepienie.
Dla raków HPV-zależnych innych niż rak szyjki macicy nie obserwuje się rutynowo zmian przedrakowych. Więc tu na wyniki badań wpływu szczepionek przyjdzie jeszcze trochę poczekać.
Niektóre badania szczepień są jednak zaskakujące pozytywne. Przykładowo, w Szwecji udało się wyrugować niektóre typy HPV, pomimo że nie zaszczepiono wszystkich.
W przypadku szczepionek przeciw rakom HPV-zależnym możliwe jest również działanie terapeutyczne szczepionki. Szczepionka podana po infekcji może nasilić działanie układu odpornościowego, kiedy mamy do czynienia ze zmianami przedrakowymi, i przyczyniać się do ich eliminacji.
Czy szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym chronią przed zakażeniem?
Częściowo odpowiedziano na to pytanie wcześniej. Trudno spodziewać się takiej odporności sensu stricto. Całkowitego i powszechnego zabezpieczenia przed zakażeniem po szczepieniu nie powinniśmy się spodziewać. Jednak ze względu na kinetykę transmisji jest to problem bardziej złożony niż np. w przypadku grypy i w pewnym sensie szczepienia przyczyniają się do częściowej ochrony przed zakażeniem. Bardzo trudno przeprowadzić takie badania dokładnie stwierdzające, czy osoba zaszczepiona może mieć infekcję HPV i jak długo trwa taka ochrona przed zakażeniem. Konieczne byłoby wieloletnie monitorowanie, czy ktoś się zakaża i jakie są jego kontakty intymne. Takie badania były prowadzone w niektórych sytuacjach jedynie przez kilkanaście miesięcy w grupach podwyższonego ryzyka. Wykazano pozytywny wpływ szczepienia w takim czasie. Jest to na pewno zbyt krótki czas badania. Można oczywiście postawić zarzut, że nie jest to czas wystarczający, ale w takich okresach wykryto działanie protekcyjne. Szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym pokazują też, jak skomplikowane jest określenie, czy szczepienie chroni przed zakażeniem czy nie. Osoba zaszczepiona nie musi być w pełni chroniona przed zakażeniem, jeśli ma kontakt intymny z inną osobą zakażoną, aby nie dokonać transmisji. W przypadku zakażenia osoby zaszczepionej zakażenie trwać może statystycznie krócej niż w przypadku osób niezaszczepionych. Jeśli więc zachowane zostaną pewne zasady unikania kontaktów intymnych z wieloma osobami w tym czasie, kiedy infekcja jest skutecznie zwalczana, to transmisja zostanie przerwana. Na prostym przykładzie: jeśli dwie osoby zakażą się tego samego dnia i u osoby niezaszczepionej infekcja trwa dwa lata, a u osoby zaszczepionej pół roku, i każda z nich nawiąże nowy kontakt intymny po roku, to osoba zaszczepiona nie dokona transmisji, a osoba niezaszczepiona tak/może. Innymi słowy, te szczepienia nie chronią całkowicie przed transmisją, ale mogą skrócić czas, w którym ktoś może jej dokonać. Jeśli kobieta ma CIN-1,CIN-2, CIN-3 (ang. cervical intraepithelial neoplasia, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy), a inna ma tylko CIN-1, albo nawet nie dojdzie u niej do CIN-1 dzięki szczepieniom, to ta pierwsza ma możliwość transmitować dłużej.
Tego typu scenariusz sugerują badania, w których wykrywa się zanik pewnych typów HPV w populacjach, które wykazują duży odsetek osób wyszczepionych. Najwyraźniej transmisje tych typów zostały skutecznie przerwane.
Czym innym jest więc ochrona przed zakażeniem przejściowym, a czym innym przed zakażeniem przetrwałym, i konsekwencje takich dwóch rodzajów ochrony. Dzięki temu, że osoba zaszczepiona łatwiej wyeliminuje zakażenie przetrwałe, chroni się przed rakiem HPV, ale ogranicza równocześnie przy zachowaniu pewnych zasad możliwości transmisji.
Pomimo ustalenia, że szczepienia są skuteczne, kobiety nadal powinny korzystać z badań oferowanych przez ginekologów i pojawiających się możliwości samobadania (o tym więcej w części drugiej). Warto przypomnieć, że nie wszystkie raki szyjki macicy czy np. sromu są HPV-zależne. Tych nie da się wykryć na wczesnym etapie dzięki samobadaniom. Ponadto nie ma szczepień, które są skuteczne u wszystkich zaszczepionych. Wypada też nadmienić, że zadaniem medycyny nie jest moralizowanie. Z jednej strony zarzuca się przedstawicielom środowiska medycznego, że prowadzą do medykalizacji życia, a z drugiej strony zarzuca im się, że nie zajmują się wychowaniem przynależnym głównie rodzicom. Medycyna dostosowuje się do istniejących warunków społecznych.
Dalszy ciąg w części drugiej:
Jak szczepionki przeciw rakom HPV-zależnym są otrzymywane/produkowane i jak działają?
Niepożądane odczyny poszczepienne (NOPy) w kontekście przewidywanych korzyści wynikających, ze szczepień przeciw rakom HPV-zależnym
Dlaczego szczepienia przeciw rakom HPV-zależnym są skuteczniejsze, jeśli zostaną wykonane do 14 roku życia?
Profilaktyka inna niż szczepienia
Piśmiennictwo
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25562266
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35860379
https://www.nature.com/articles/s41541-024-00914-z
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21973261
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24206418
https://www.mdpi.com/2076-393X/8/1/117
https://www.nature.com/articles/nrc.2018.13
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24108159
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1886177
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468294223001028
https://academic.oup.com/jnci/article/116/6/857/7577291?login=false#no-access-message
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32997908
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32637895
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29280070
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29280070
https://www.bmj.com/content/370/bmj.m2930
https://www.bmj.com/content/372/bmj.m4931
https://www.mdpi.com/2076-393X/10/3/419
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X18300525
Human papillomavirus (HPV) vaccines: Canadian Immunization Guide – Canada.ca
https://ourworldindata.org/hpv-vaccination-world-can-eliminate-cervical-cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7255493
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00229-6/fulltext
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X23009908
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12444178
Autor jest biotechnologiem i diagnostą laboratoryjnym (analitykiem medycznym). Przez wiele lat zajmował się diagnostyką medyczną, w tym nowotworów HPV-zależnych. Obecnie opracowuje testy diagnostyczne, głównie do zastosowania w onkologii. Zajmuje się między innymi immunoterapiami onkologicznymi i projektowaniem szczepionek terapeutycznych (a nie profilaktycznych) znajdujących zastosowanie w onkologii. Nie są to szczepienia dotyczące raków HPV-zależnych.
Publikacja nie jest poradą medyczną. Ma ona charakter popularno-naukowy.