Jaka jest płeć osób, których występy w zawodach bokserskich na igrzyskach olimpijskich budzą tyle emocji?

Występy sportowe dwóch osób, walczących w boksie kobiecym na igrzyskach olimpijskich, budzą szczególne emocje.

Spekuluje się, że mają kariotyp męski (46,XY) pomimo, że występują u nich niektóre żeńskie drugorzędowe cechy płciowe. Sytuacji, w których występuje taka rozbieżność między kariotypem i różnymi cechami płciowymi, opisano w medycynie co najmniej kilkanaście. Występują sytuacje kiedy taki kariotyp mają metrykalne kobiety. Nie chcę zanudzać opisami kilkunastu (plus) opcji. Wybrałem więc jedną spekulatywną, ale najczęściej teraz dyskutowaną. To ważny przykład (punkt odniesienia), abstrahując nawet od tego, że nie musi mieć zastosowania. Warto się do niego odnieść, nawet jeśli dokumentacja medyczna czy genotyp i fenotyp tych osób, wskażą (wskazują) na coś innego – klasyczną płciowość w brzegowych cechach fenotypu żeńskiego.

Na zdjęciach Imane Khelif i Lin Yu-ting. Dwie pięściarki, których występy budzą kontrowersje. Lin Yu-ting to rywalka Polki w walce o złoto olimpijskie. Źródło zdjęć Wikipedia.

Eksperyment myślowy numer 1

Wyobraźmy sobie, że osoby, które budzą tyle emocji w boksie na jakichś igrzyskach olimpijskich, mają pochwę, ale mają też jądra, tylko że w jamie brzusznej, bo takie zaburzenie rozwojowe wystąpiło w ich naturze. Nie mają jajników i penisa. Innymi słowy, mają widoczne po urodzeniu drugorzędowe cechy płciowe żeńskie i niewidoczne w czasie zwykłej oceny („ukryte”), ale obecne pierwszorzędowe cechy męskie. Po rutynowym badaniu okołourodzeniowym została im przypisana płeć żeńska – rodzicom powiedziano, że urodziła się dziewczynka. Do metryki wpisano im płeć żeńską i tak je wychowywano. Szło im od dziecka dobrze w sporcie. W czasie pokwitania obniżył im się jednak głos i nabrały nietypowej dla kobiet masy mięśniowej. Zaczęły wygrywać częściej. Zainteresowano się więc dokładniej ich biologią. Lekarze odkryli wtedy w czasie badań przed zawodami, że pomimo żeńskich genitaliów mają kariotyp 46 XY i jądra w jamie brzusznej, które mogą nawet produkować plemniki. Czy wyrzucić je ze sportu, a jeśli tak, to jakim prawem? Jeśli nie wyrzucać, to na jakich zasadach? Co się stanie z nimi poza sportem?

Ktoś powie, że poza sportem mogą nadal być kobietami. Ale ktoś inny może zaproponować tym osobom, pomimo że były wychowane jako dziewczynki: „Jesteście mężczyznami, bo się pomylono przy porodzie i zmienimy Wam płeć w dowodach tożsamości”. Czy ten ktoś uczyni je transseksualnymi? Czy też były transseksualne (transgenderowe)/metrykalne wcześniej i nikt o tym nie wiedział, a ta proponowana zmiana w paszporcie i dokumentach, to nadanie im po latach właściwej płci? Do jakiego jednak miałyby iść chociażby więzienia (nie życzę nikomu) po takiej zmianie płci w dokumentach, gdyby zostały skazane?

Eksperyment myślowy numer 2

Można zaproponować w tej sytuacji wybór całkowicie odmienny – zaradczy (aktualnie nie istnieje i jest nieosiągalny, opisuję tu tylko eksperyment myślowy). Być może nie byłoby tego całego zamieszania, gdyby je dokładniej zbadano przy porodzie. Wiemy, że takie sytuacje jak opisana powyżej, zdarzają się bardzo rzadko (powiedzmy raz na milion). Mimo to po urodzeniu zdecydujemy się badać na koszt podatników skrupulatniej wszystkie dzieci, wykonywać wszystkim badania kariotypu, badać genom, wykonywać odpowiednie badania obrazowe i tym podobne. Odkrylibyśmy wtedy wkrótce po porodzie, że opisane powyżej osoby mają jądra w jamie brzusznej, kariotyp 46,XY i konkretne zmiany genetyczne, ale genitalia żeńskie. Załóżmy, że nazwano by wtedy tych ludzi mężczyznami na podstawie obecności pierwszorzędowych cech płciowych i potencjału do produkcji plemników. Uznano by za decydujące, że te osoby mogą zostać ojcami po dawstwie odpowiednio pozyskanych plemników. Natomiast cechy drugorzędowe potraktowano by jako nieistotne w tej ocenie (brak penisa, obecność pochwy). Pozostałyby jednak pytania o ich płciową przynależność społeczną. Gdzie mają iść w szkole średniej pod prysznic? Czy mają mieszkać w męskim, czy żeńskim internacie i na jaki oddział szpitalny trafić, jeśli w schorzeniu, które zdiagnozowano, jest podział na oddziały żeńskie i męskie? Jakie działania medyczne tu prowadzić? No i znowu: do jakiego miałyby iść więzienia, jeśli zostaną skazane? Opcja ta to tylko eksperyment myślowy; jest niewykonalna w większości krajów na świecie, a tym bardziej w wiosce w Algierii, i prawdopodobnie nieetyczna.

Dwa znane przypadki kontrowersji w sporcie

Fotografia przedstawiająca kariotyp, który zazwyczaj występuje u mężczyzn (46,XY). Kariotyp taki zdarza się jednak w komórkach kobiet. Więcej danych w tekście i literaturze dodatkowej. Źródło zdjęcia Wikipedia.

Molekularnych przyczyn posiadania typowego męskiego kariotypu 46,XY i żeńskich genitaliów jest co najmniej kilkanaście. Wiele osób skupiło się na przykładzie niedoboru 5-α-reduktazy typu 2 lub częściowej niewrażliwości na androgeny. Chociaż nie wiemy, czy nie popełniono podobnego błędu jak u pani Ewy Kłobukowskiej, albo nawet większego. Po donosie radzieckich władz sportowych w 1967 r. przypisano jej płeć męską, pozbawiono ją wyników i medali, a ona wkrótce po tym zaszła w ciążę i urodziła dziecko. Czyżby historia lubiła się powtarzać? Czy teraz w przypadku pięściarek też ujawnił się spór o to, kto może walczyć z Rosjankami – jak wtedy, kto może konkurować z radzieckimi biegaczkami? Ważniejsza jest jednak podstawa biologiczna, a nie polityczna. W przypadku Ewy Kłobukowskiej nie chodziło o niedobór 5-α-reduktazy typu 2. Najpewniej w grę wchodził unikalny mozaicyzm. Teraz w spekulacjach skupiono się na niedobór reduktazy ze względu na niezweryfikowane przecieki jednej z organizacji bokserskich, w której Rosjanie mają wpływy. Wskazywać na to miałyby również pewne cechy pięściarek. Dodatkowo w pierwszej opisanej powyżej sytuacji znalazła się Caster Semenya – metrykalna biegaczka z RPA. To osoba z kariotypem 46,XY i niedoborem wzmiankowanej reduktazy. Odebrano jej prawo do udziału w zawodach sportowych i tytułu, a ona walczy w sądach o ich przywrócenie.

Kiedy przeprowadzono badania nominalnych zawodniczek na igrzyskach olimpijskich w Atlancie 1/423 nie przeszła testu kariotypowego – miała kariotyp 46,XY. W populacji ogólnej około 1/80 000 metrykalnych kobiet ma taki kariotyp (46,XY). Przyczyn genetycznych jest bardzo wiele. Nie zawsze był to niedobór 5-α-reduktazy typu 2. Opisano już mutacje kilkunastu genów. W każdym z nich, jak również przy niedoborze 5-α-reduktazy typu 2 manifestacja cech a czasem objawów jest bardzo różna. Niekiedy przyczyn molekularnych nie udaje się zidentyfikować. W rzeczywistości, w przypadku opisywanych często pięściarek opis ten (niedobór reduktazy) może być w ogóle fałszywy. Natomiast nawet jeśli miałby on zastosowanie, to pokazywałoby to, że ci, którzy piszą, że to po prostu mężczyźni, i do tego damscy bokserzy, mogą zniesławiać takie osoby. Czym innym byłyby wtedy opinie tych, którzy poznali dokumentację medyczną wskazującą, że osoby te nie powinny uprawiać kobiecego boksu, bo to niebezpieczne dla innych zawodniczek, a czym innym takie „metkowanie” ich określeniem „damscy bokserzy”, na podstawie ich wyglądu, sprawności fizycznej, osiąganych wyników i enigmatycznych, póki co, testów.

Kto tu żyje w matriksie złudzeń?

Jako ludzkość generalnie decydujemy się na opisywanie przedstawicieli naszego gatunku jako mężczyzn lub kobiety. Jest ku temu wielu powodów. Przemawia za tym biologia, w tym szczególnie biologia ewolucyjna, ale również szpitalnictwo, więziennictwo i wiele innych instytucji, a także kultura. Wiele osób uznaje, że to zbyt rzadkie sytuacje, by z ich powodu opisywać inaczej świat. Większość ludzi na co dzień jest w tej kwestii jak w matriksie, w którym nie wie o istnieniu takiej rzeczywistości. Walka o medale powoduje jednak, że świat tych osób zarysowuje swoje obrzeża. Nagle z okazji igrzysk olimpijskich dostajemy wybór: możemy próbować poznać ten świat albo zostać w matriksie wygodnych złudzeń i stwierdzić, jak Cypher, że w tym przypadku ignorancja jest błogosławieństwem. Przy tym drugim wyborze nie wypada jednak zajmować stanowiska co do istoty sprawy. Nade wszystko w ludzkości powinno się jednak znaleźć miejsce dla takich osób jak Caster Semenya i wielu innych w podobnym położeniu. Zamiast tego możliwe, że rozpoczęło się nowoczesne polowania na czarownice.

Czy znamy odpowiedź na tytułowe pytanie?

Jak odpowiedzieć na postawione w tytule pytanie? „Jaka jest płeć osób, których występy w zawodach bokserskich na igrzyskach olimpijskich budzą tyle emocji?” Najprostsza odpowiedź brzmi: nie mamy stuprocentowej pewności, bo nie znamy dokumentacji medycznej. Nie ma pewności, czy w przypadku kontrowersyjnych pięściarek, występuje niedobór 5-α-reduktazy typu 2, czy jakieś inne zaburzenie rozwoju płci (DSD ang. disorders of sex development ), mozaikowatość, albo nawet klasyczna płciowość w brzegowych cechach. Opisywano przypadki zaburzeń jeszcze bardziej skomplikowanych niż zakwalifikowane do siedmiu podstawowych DSD. Najpewniejsze i najobiektywniejsze jest teraz, to co ustalili lekarze oceniający płeć tych osób przy porodzie i później. Nic nie wskazuje na to, żeby mieli wtedy wątpliwości. W tekście starałem się odnieść do tego zjawiska szerzej, pomimo że posłużyłem się tylko tym jednym przykładem omawianym w niektórych mediach. Próbowałem po prostu uzmysłowić Czytelnikom, że biologiczne meandry rozwoju cech płciowych są skomplikowane i nawet jeśli u tych osób występuje niedobór 5 alfa reduktazy 2, co jest wątpliwe, to również wtedy nie można nazywać ich ot, tak sobie mężczyznami i odsądzać od czci i wiary.

Literatura dodatkowa

DISORDERS OF SEX DEVELOPMENT – PMC (nih.gov)

Report of Fertility in a Woman with a Predominantly 46,XY Karyotype in a Family with Multiple Disorders of Sexual Development – PMC (nih.gov)

Natural Selection for Genetic Variants in Sport: The Role of Y Chromosome Genes in Elite Female Athletes with 46,XY DSD | Sports Medicine (springer.com)

Zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny | Choroby Rzadkie

Co było pierwsze, jajko kurze czy kura? Czy to pytanie ma coś wspólnego z Adamem i Ewą?

Co było pierwsze jajko kurze czy kura? Czy ewolucjonista może odpowiedzieć, że pierwsze było jajko kurze, argumentując, że w trakcie ewolucji jakiś ptak innego gatunku (ewolucyjnego przodka kury – „przedkury”) najpierw zniósł jajka, z których wykluły się i kura, i kogut? Czy podobna sytuacja mogła mieć miejsce wśród naczelnych (w tym przodków ludzi) w takim sensie, że nastąpiło gwałtowne przejście z gatunku X do gatunku Y i w ten sposób raptownie powstali „Adam i Ewa”?

Co z badaniami tej problematyki mieli ostatnio wspólnego Polacy?

Arystoteles wykorzystywał pytanie o jajko i kurę, aby zilustrować swoją teorii o potencjalności i aktualności. Tu jednak nie o takie rozważania chodzi.

Czym jest gatunek?

Kiedy uczymy się na biologii teorii ewolucji, bardzo często dowiadujemy się, że pojawienie się nowego gatunku wymaga bardzo wiele czasu. Zaproponowany tu więc scenariusz – według którego jakiś inny ptak (przedkura) zniósł (zniosła) jajka, z których wykluły się kury i koguty (kurczęta żeńskie i męskie) czyli miały tak bardzo zmieniony genom (genotyp), że pojawił się nowy gatunek – wydaje się niezbyt sensowne. Oczywiście to pytanie jest trochę żartobliwe, niemniej jednak w trakcie ewolucji dochodziło do dość dużych kroków, również w przypadku naczelnych, o czym więcej za chwilę.

Czym jest gatunek, wyjaśnił bardzo ciekawie Piotr Gąsiorowski w tekstach na stronie Eksperyment myślowy.

Wg definicji Ernsta Mayra, osobnik jakiegoś gatunku nie może krzyżować się z osobnikami innego gatunku. Gatunki to grupy faktycznie lub potencjalnie krzyżujących się naturalnych populacji, które są reprodukcyjnie odizolowane od innych takich grup. Oznaczałoby to, że potomstwo konkretnego ptaka (kury) byłoby tak odmienne, że mogłoby się krzyżować tylko ze sobą (wsobnie), a nie z osobnikami tego gatunku, którego przedstawiciel zniósł jajka. W obrębie zwierząt, które określamy jako należące do różnych gatunków, występuje od tej zasady wiele wyjątków, które zresztą dobrze znamy. Przykładowo muł powstaje w wyniku krzyżowania się osła z koniem.

Ilja Iwanow i hybrydowi żołnierze Stalina?

W przypadku ludzi taka sytuacja nie może mieć obecnie miejsca. Przeważa natomiast pogląd, że ludzie (Homo sapiens) krzyżowali się z neandertalczykami. W pewnym okresie w ZSRR pojawił się natomiast naukowiec, który próbował sprawdzić, czy obecnie można skrzyżować człowieka z jakimś naczelnym. Ilja Iwanow prawdopodobnie w takim właśnie celu mógł nawet bez wiedzy mężczyzn wykorzystać ich nasienie. Podejrzewa się, że próbował tworzyć super żołnierzy dla Stalina, krzyżując ludzi z gorylami. Nie tylko mu się to nie udało, ale nawet władza radziecka doszła do wniosku, że coś z nim jest nie w porządku.

Źródło zdjęcia wikipedia.

Bariery międzygatunkowe

Pomijając więc kulturowe tabu zadajmy sobie pytanie, dlaczego tak jest, że ludzie są jednak dość wyjątkowi w zakresie definicji gatunku? To znaczy, dlaczego definicja Mayra jest w ich przypadku tak dobrze spełniona? Mechanizmów biologicznych jest bardzo wiele. Jednak na poziomie kariotypu od innych naczelnych różni nas bardzo wyraźnie to, że mają one 48 chromosomów, a my mamy ich 46. To jedna z bardzo wyraźnych zmiennych, prowadzących do sytuacji, w której występuje brak dopasowania genomów nawet wtedy, gdyby doszło do zapłodnienia in vitro plemnikiem mężczyzny np. komórki jajowej szympansicy. Brak dopasowania może dotyczyć nie tylko budowy chromosomów, ale również epigenetyki.

Do zakłóceń rozwojowych dochodziłoby nawet w czasie mejozy, a dokładniej w czasie crossing over.

Warto zaznaczyć, że analogicznie „wyjątkowe” są choćby szympansy. Odnotowano pojedyncze przypadki hybrydyzacji szympansa zwyczajnego i bonobo w niewoli, jednak w naturze spełniają definicję Mayra w 100%. Nie da się skrzyżować szympansa z gorylem, pomimo że mają 48 chromosomów. Nie jest więc konieczne do spełnienia definicji Mayra posiadanie różnej liczby chromosomów.

Jak to się stało, że ludzie mają 46 chromosomów, chociaż szympansy czy goryle mają ich 48?

Okazuje się, że wydarzenie, które do tego doprowadziło było z ewolucyjnego punktu widzenia bardzo dramatyczne. Nie było w nim nic z powolności procesów ewolucyjnych, o których generalnie się uczymy. Najpewniej pojawienie się ludzkiego chromosomu drugiego było konsekwencją fuzji chromosomów 12 i 13, występujących u szympansów, goryli, jak i wspólnego przodka ludzi i tych naczelnych.

Źródło ryciny Wikipedia.

Polka Barbara Poszewiecka uważa, że zdarzenie to miało miejsce jakieś 400 tysięcy do 1,5 miliona lat temu. Chociaż inni szacują, że zdarzenie to miało miejsce około 4,5 miliona lat temu. Z innych danych badawczych wynika, że nawet 400 tys. to za mało. Skoro u neandertalczyków i denisowian występowała fuzja chromosomu 2, to zaszła ona nie później niż u naszego ostatniego wspólnego przodka (Homo heidelbergensis). Bliższe prawdy jest więc 1,5 miliona lat od kiedy doszło do tej fuzji.

https://bmcgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12864-022-08828-7

W konsekwencji fuzji obecne są też różne zmiany w genomie. Znika jeden z genów FOXT4L. Spekuluje się, że jego zniknięcie mogło spowodować zmianę fenotypową, dotyczącą poruszania się na dwóch kończynach. Nie znaczy to jednak, że było to całkowite przejście do dwunożności, ale znowu zamknięcie pewnego etapu zmian zmierzających w tym kierunku.

Czy byli to Adam i Ewa?

Podkreślmy więc – był to wspólny przodek ludzi, neandertalczyków i denisowian. Nazywanie tych organizmów Adamem i Ewą jest więc pewną prowokacją intelektualną. Warto też dodać, że w tej chwili nawet wśród biblistów zdecydowanie przeważa opinia, że Adam i Ewa to alegoria.

Takie prowokacyjne analogie można jednak znaleźć w tytułach literatury popularnonaukowej, a nawet naukowej. Posłużył się nim inny Polak, Paweł Stankiewicz. Kiedy czytamy tekst jego pracy, widać założenie następującego scenariusza: najpierw pojawiły się osobniki posiadające 47 chromosomów i to ich krzyżowanie dało osobniki z 46 chromosomami. Na tym schemacie (rodowodzie) wszystkie czarne trójkąty oznaczają osobniki, w przypadku których szybko doszło do śmierci. Natomiast osobniki z 46 chromosomami były już prawdopodobnie dobrze przystosowane do posiadania płodnego potomstwa. Kółka symbolizują samice, a kwadraty –samce. Widać też kto miał 48, kto 47, a kto 46 chromosomów.

Rycina z artykułu w poniższym linku. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27708712/

Czy może z człowieka wyewoluować nowy gatunek?

Czy analogiczne sytuacje występują współcześnie? Opisano rodziny np. w Chinach i Finlandii, w których zaobserwowano zdarzenia genetyczne o pewnym podobieństwie. Nie mógłby to być jednak zalążek nowego gatunku, w takim sensie jak w przypadku fuzji prowadzącej do powstania chromosomu drugiego. Dla ścisłości trzeba bowiem dodać, że wystąpiła w tych rodzinach trochę inna zmiana cytogenetyczna. Nie była to jednak taka fuzja jak opisana w ewolucji naczelnych (wspólnego przodka Homo sapiens, neandertalczyków i denisowian), ale translokacja robertsonowska. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4912789/

Problemowi temu będzie na stronie „Eksperyment myślowy” poświęcona seria tekstów. Odcinek wprowadzający już się pojawił.

Podsumowanie

Jak widać, analogia z początku tego tekstu o jajku i kurze jest trochę naciągana, jeśli chodzi o fuzję w wyniku, której powstał chromosom drugi. Po fuzji chromosomów 12 i 13, nadal obecnych u szympansów i goryli, nie doszło do natychmiastowego wyodrębnienia się nowego gatunku. Jednak był to olbrzymi krok w tym kierunku.

Nie da się też ukryć, że to dynamiczne wydarzenie w ewolucji jest wykorzystywane przez niektórych kreacjonistów jako argument na rzecz inteligentnego projektu, przez innych natomiast jest wręcz negowane. Nie jest zamiarem autora tego tekstu polemizować z pseudonaukowymi tekstami. Chodzi tylko o zainteresowanie biologią ewolucyjną.

W ewolucyjnych dziejach naszych przodków nie brak zdarzeń, które są bardzo mało prawdopodobne. W 2023 chińscy naukowcy opisali, że gatunek, z którego wyewoluowali nasi przodkowie przez 100 tysięcy lat składał się z około tysiąca osobników. Czyli przez tysiąclecia znajdował się na granicy wyginięcia.

Nadal nie rozumiemy wszystkich szczegółów procesów ewolucyjnych, jednakże stopniowo je odkrywamy. Z ewolucyjnego punktu widzenia odpowiedź na pytanie: „Co było pierwsze, jajko czy kura?” – wydaje się taka, że raczej jajko. Jest to niemniej jednak duże uproszczenie, które ma tylko skłonić do pewnej refleksji nad tym, jak szybko może wyewoluować nowy gatunek.

Literatura dodatkowa

  1. J. Tjio and A. Levan. 1956. The chromosome number of Man. Hereditas, 42( 1-2): 1-6.
  2. W. Ijdo et al.1991. Origin of human chromosome 2: an ancestral telomere-telomere fusión. PNAS, 88: 9051-9056.
  3. Meyer et al. 2012 A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science, 338:222-226.; K. H. Miga. 2016. Chromosome-specific Centromere sequences provide an estímate of the Ancestral Chromosome 2 Fusion event in Hominin Genome.Journ. of Heredity. 1-8. Doi:10.1093/jhered/esw039.

Analiza DNA w kryminalistyce, czyli co DNA może nam powiedzieć o rysach twarzy (2)

W poprzednim odcinku napisałem, jakich technik biologii molekularnej używają policje całego świata do identyfikacji sprawców przestępstw. Wystarczy kilka komórek pozostawionych na miejscu zbrodni, żeby można było określić tzw. profil DNA. Takie profile znajdują się policyjnych bazach danych. Tworzone według zunifikowanego protokołu CODIS/ESS są bardzo przydatne w kryminalistyce. Ale jest jeden problem: profil DNA sprawcy przestępstwa musi w tej bazie figurować. Jeżeli nie figuruje, policja jest bezradna. Czy jest na jakaś rada? Czy możemy przewidzieć wygląd sprawcy na podstawie jego DNA? Żeby odpowiedzieć na to pytanie, trzeba najpierw wyjaśnić, jak geny mogą wpływać na nasz wygląd.

Geny i cechy, czyli genotyp i fenotyp

Genom człowieka zawiera ok. 20 000 genów kodujących białka. Nasz wygląd też jest zapisany w genach, ale które to są geny i ile ich jest? Do niedawna niewiele wiedziano na ten temat, ale wraz z rozwojem metod wysokoprzepustowego sekwencjonowania DNA (sekwencjonowanie nowej generacji, next generation sequencing, NGS) coraz więcej wiemy o genach odpowiadających za kształt twarzy. Ale jak powiązać sekwencje genów z cechami fenotypowymi, w tym przypadku z kształtami twarzy?

Jakich mutacji szukamy?

Określenie sekwencji genomu jednego człowieka to dziś koszt ok. 600 dolarów. Jeżeli zsekwencjonujemy genomy grupy osób i zestawimy te sekwencje z ich cechami (np. wzrostem), to takie porównanie powinno wskazać mutacje, których obecność jest związana z daną cechą. Jakie to mutacje? Większość to polimorfizmy jednego nukleotydu (single nucleotide polymorphism, SNP), czyli zamiany jednego nukleotydu na inny. Często taka zamiana powoduje zamianę reszty aminokwasowej w białku, które jest kodowane przez dany gen. Zmiana reszty aminokwasowej może spowodować zmianę aktywności białka. Zmiany w regionach, które nie kodują białek, mogą z kolei wpływać na poziom ekspresji danego białka, czyli na to, ile tego białka zostanie wyprodukowane przez komórkę.

Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) i wykresy Manhattan

Badania całych genomów w poszukiwaniu mutacji noszą nazwę badań asocjacyjnych całego genomu (genome-wide association studies, GWAS). Wyniki przedstawia się na ogół w postaci tzw. wykresów Manhattan (bo przypominają Manhattan z daleka): na osi X jest cały genom ułożony od chromosomu 1 do 22, a na osi Y jest ujemny logarytm z wartości p dla każdego jednonukleotydowego podstawienia. Wartość p, czyli prawdopodobieństwo testowe, to prawdopodobieństwo, że dana zależność mogła wystąpić przypadkowo. Im niższa wartość p, tym większa szansa, że dana zależność naprawdę istnieje. A im niższa wartość p, tym wyższy ujemny logarytm. Zatem: w przypadku wykresu Manhattan, im wyższy jest słupek dla danego genu, tym większe prawdopodobieństwo, że dany SNP ma znaczenie w kształtowaniu danej cechy. Przypuśćmy, że robimy badanie GWAS u osób wysokich i niskich i szukamy różnic w sekwencji typu SNP w obu grupach. Jeżeli takich mutacji jest dużo w grupie osób wysokich, to na wykresie Manhattan te geny z takimi mutacjami pokażą się jako wyższe kreski. Wniosek: mutacje w tych genach mogą być powiązane z wzrostem. Czy na pewno? Trudno powiedzieć, wymaga to odrębnej analizy, najlepiej na jakimś modelu, np. mysim (Ryc. 1).

Ryc. 1. Hipotetyczny wykres Manhattan dla częstości mutacji typu SNP u osób wysokich i niskich. Na osi X są chromosomy od 1 do 22 oznaczone kolorami, na osi Y ujemny logarytm z wielkości p dla każdego polimorfizmy typu SNP. Poziom istotności, czyli próg, poniżej którego powinno być p, aby zależność była uznana za nieprzypadkową, dla badań GWAS wynosi 5×10^-8 (czyli -log(p) powinno być większe niż 7,5). Poziom istotności zaznaczono przerywaną kreską. Źródło: EMBL Online Tutorial, zmodyfikowane. Licencja CC BY 4.0.

Jak znaleźć geny wpływające na kształt twarzy?

Najpierw trzeba określić cechy twarzy, które można zmierzyć w sposób niepozostawiający wątpliwości. Są to tzw. punkty antropometryczne, które określają wzajemne położenie oraz wielkość oczu, nosa, ust i brwi. Takich punktów jest kilkadziesiąt. Od dawna stosuje się je w antropologii. Korzystając z położenia tych punktów, wykonano już kilkanaście badań GWAS, często na dużych populacjach. Dla co najmniej kilkudziesięciu genów wykazano silny związek polimorfizmów SNP z położeniem punktów antropometrycznych. Pokazuję jedno takie badanie, w którym badano położenie 13 punktów antropometrycznych u 10100 osób pochodzenia europejskiego (Ryc. 2).

Ryc. 2. Korelacja między położeniem 13 punktów antropometrycznych (oznaczonych kolorami) i sekwencjami ludzkich genów określona w badaniu GWAS na grupie 10 100 osób pochodzenia europejskiego. Wykres Manhattan (na dole ryciny) pokazuje geny (wraz z lokalizacją na chromosomach 1-22) które mają największy związek z tymi 13 cechami. Najważniejsze 10 loci oznaczono kolorami. Na przykład położenie punktu nasion (Nr 3), czyli największego zagłębienia nosowo-czołowego jest pod kontrolą genu PAX3, oznaczonego kolorem fioletowym. Położenie punktu pronasale (Nr 4), czyli najbardziej wysuniętego do przodu punktu na czubku nosa  jest pod kontrolą genów CASC17 (żółty), TBX3 (zielony), INTU (pomarańczowy) i CASZ1/PEX14 (różowy).
Dane na temat genów są na stronie https://www.genecards.org/.
Źródło: Xiong Z et al., eLife 2019, 8:e49898. Licencja CC BY 4.0.

Jakie geny wykryto w badaniach antropometrycznych GWAS?

Można je podzielić na cztery grupy. Najwięcej było czynników transkrypcyjnych, czyli białek odpowiedzialnych za regulację syntezy mRNA. Takich genów w ludzkim genomie jest najwięcej. Nasza czaszka, a więc i twarz, powstaje w czasie rozwoju zarodkowego z tzw. komórek grzebienia nerwowego (pisałem o tym w artykule o szczęce Habsburgów). Ich przekształcenie w komórki potomne powoduje, że z nielicznych komórek prekursorowych powstaje mózg, czaszka, a także twarz jako jej część. Te przekształcenia podlegają ścisłej kontroli przez tzw. geny homeotyczne, które kontrolują rozwój morfologiczny poszczególnych części ciała w okresie rozwoju zarodkowego. Kodowane przez te geny czynniki transkrypcyjne wpływają na ekspresję innych genów, ściśle organizując rozwój zarodka. Jest kilka grup takich genów o nazwach HOX, SOX, FOX i PAX. Pisał o tym niedawno na blogu Piotr Gąsiorowski. Przykładem genu z tej rodziny jest PAX3 (Paired Box 3), który wpływa na położenie punktu nasion, czyli największego zagłębienia nosowo-czołowego. O tym jeszcze za chwilę.

Ale oprócz genów kodujących czynniki transkrypcyjne, badania GWAS wykryły także geny kodujące inne rodzaje białek. Były to geny sterujące organizacją chromosomu, czyli modulatory chromatyny. Odpowiadają one za to, jak upakowane jest DNA w chromosomie, i modulując to upakowanie, regulują dostęp do genu przez czynniki transkrypcyjne. Upakowanie DNA zależy od metylacji i acetylacji histonów (czyli białek, na które DNA jest nawinięte). Może to wpływać na ekspresję genów w ramach tzw. modyfikacji epigenetycznych, które nie są bezpośrednio związane z sekwencją DNA, ale mogą wpływać na dziedziczenie. Przykładem genu z tej grupy jest HDAC9, który koduje deacetylazę histonową 9, enzym usuwający reszty acetylowe z reszt lizyny w histonach. U człowieka jest 18 takich enzymów, a mutacje w tym właśnie genie (HDAC9) mogą wpływać na wiele cech, w tym na kształt kolumelli nosa, czyli zewnętrznej części przegrody rozdzielającej nozdrza. Może być ona równoległa do zewnętrznych części nozdrzy, a może też być wypukła lub wklęsła (chirurdzy plastycznie znają te problemy). I właśnie mutacje w genie HDAC9 mają na to wpływ, prawdopodobnie w wyniku modyfikacji histonów w otoczeniu tych genów, które w czasie życia płodowego odpowiadają za tworzenie kolumelli.

Następna grupa to białka szlaku sygnałowego, które powodują, że procesy metaboliczne w komórce ulegają zmianie (np. zwolnienie metabolizmu). Przykładem jest gen WNT16 (Wnt Family Member 16), który wpływa na wielkość żuchwy.

Ostatnia grupa to białka modulujące strukturę komórki. O jednym z takich białek pisałem w artykule o Habsburgach: jest to enzym degradujący agrekan, główny składnik macierzy pozakomórkowej, kodowany przez gen ADAMTS1.

Mutacje w genach wpływających na kształt twarzy i wady wrodzone

Jeżeli w genach odpowiadających za kształt twarzy zajdzie mutacja powodująca brak aktywności kodowanego przez nie białka, może dojść do tzw. zespołu malformacyjnego, czyli zespołu wad wrodzonych. Znanych jest ok. 500 takich zespołów i 350 genów, które je mogą powodować (jeżeli zawierają mutacje). Nie będę o nich pisał, bo to temat na osobny artykuł, ale wspomnę o zespole Waardenburga typu I. Spowodowany jest przez mutacje w genie PAX3, które powodują, że nie powstaje aktywne białko. Wiąże się z nim niedosłuch czuciowo-nerwowy, plamy bielacze na skórze, różnobarwne tęczówki i występowanie jasnego pasma włosów. Ale typowy jest też brak zagłębienia punktu nasion, przez co czoło jest całkiem płaskie (Ryc. 3).

Ryc. 3. Zespół Waardenburga typu I. Autor: Mohammed2018, Wikipedia. Licencja CC BY 4.0.

Czy na podstawie sekwencji DNA możemy przewidzieć cechy twarzy?

Możemy, ale na razie skuteczność wynosi ok. 80%. Znamy już kilkaset genów, które mogą wpływać na cechy twarzy, oraz kilkaset tysięcy mutacji w tych genach, które mogą spowodować, że dana cecha będzie taka, a nie inna. Ale cechy, definiowane przez położenie punktu antropometrycznego, mogą być wynikiem działania wielu genów. Tych genów może być kilkanaście czy kilkadziesiąt, i dopiero analiza mutacji we wszystkich tych genach może nam powiedzieć np. o kształcie nosa osoby X. Wymaga to jeszcze wielu badań na jeszcze większych populacjach. No i najlepiej byłoby potwierdzić uzyskane w ten sposób korelacje na modelu mysim.

Ale i to może nie wystarczyć, jeżeli np. osoba X spadła z roweru i złamała nos, który krzywo jej się zrósł. Albo przeciwnie, poddała się operacji plastycznej i ma teraz piękny mały nosek na dodatek do powiększonych warg. Może właśnie dlatego skuteczność przewidywania cech twarzy wynosi 80%?

A co z sobowtórami?

O sobowtórach dużo mówi się ostatnio przy okazji Putina. Czy osoby podobne do siebie mają podobne mutacje w genach? Przeprowadzono takie badania na grupie 32 niespokrewnionych osób, które były do siebie podobne. Znalazł je kanadyjski fotograf François Brunelle, który od lat poszukuje takich osób na całym świecie. Okazało się, że u podobnych osób większość mutacji w genach mających wpływ na cechy twarzy była taka sama. Mało tego, okazało się, że te podobne do siebie osoby miały też podobne zainteresowania i zwyczaje (np. paliły papierosy albo miały psy). Tak więc można powiedzieć, że podobieństwo fenotypowe jest skutkiem podobieństwa genetycznego. Ale cechy psychiczne u sobowtórów też mogą być zbliżone. Czy każdy z nas gdzieś na świecie ma bliźniaka, który na dobitkę ma taki sam charakter?

Na razie potraktujmy tę hipotezę z ostrożnością. Grupa badawcza licząca 32 osoby jest stanowczo zbyt mała, żeby wyciągać daleko idące wnioski (Ryc. 4).

Ryc. 4. Analiza genetyczna 32 niespokrewnionych osób podobnych do siebie.  Analizowano położenie punktów antropometrycznych (B) i  różne programy (algorytmy) rozpoznające twarz (C). Zbadano też inne cechy, takie jak stan cywilny, liczba dzieci, posiadanie zwierząt domowych czy palenie papierosów i picie alkoholu (D). Przykładowe zdjęcia badanych osób (E). Źródło: Joshi et al., Cell Reports 2022, 40: 111257. Licencja CC BY 4.0.

Co na to policja?

Jest bardzo zainteresowana, ponieważ można w ten sposób wypełnić dotkliwą lukę w kryminalistyce. Jeżeli organy ścigania mają DNA sprawcy przestępstwa, ale jego profil nie figuruje w bazie danych, to technika nazywana ustalaniem wyglądu na podstawie DNA (forensic DNA phenotyping, FDP) potrafi z dużym (80%) prawdopodobieństwem przewidzieć, jak wygląda osoba, której DNA dysponujemy.

Literatura dodatkowa

Geny wpływające na kształt twarzy

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abc6160

https://elifesciences.org/articles/49898

Badania sobowtórów

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36001980/

Strona fotografa François Brunelle

http://www.francoisbrunelle.com/webn/e-project.html