Układ grupowy krwi P1PK (3): krwawa biegunka i toksyny Shiga

Jak działają toksyny Shiga. Według: Kim J.S. et al., Fr Cell Inf Microbiol 2020, 10:273. Licencja CC BY 4.0.

W poprzednich wpisach przedstawiłem podstawy układu grupowego krwi P1PK oraz oraz związki antygenów tego układu z opornością na bąblowicę. W tym odcinku chciałbym powiedzieć coś o innym zagrożeniu związanym z antygenami układu grupowego P1PK, czyli toksynami Shiga. Czym są te toksyny?

Toksyczne szczepy bakterii Escherichia coli

Bakterie pałeczki okrężnicy (czyli Escherichia coli) żyją w naszym jelicie grubym i odgrywają całkiem pożyteczną rolę, przyczyniając się do rozkładu pokarmu i produkując m.in. witaminy z grupy B. Ale niektóre ze szczepów tych bakterii mogą powodować krwawe biegunki prowadzące do różnych komplikacji zdrowotnych. Jest tak dlatego, że bakterie te mogą produkować toksyny Shiga, które wykazują zdolność do zabijania komórek. Toksyny te zawdzięczają nazwę japońskiemu mikrobiologowi nazwiskiem Kiyoshi Shiga, który w 1897 wykazał, że  czerwonka jest spowodowana przez bakterie Shigella dysenteriae. Później okazało się, że niektóre bakterie E. coli wytwarzają toksyny podobne do toksyny produkowanej przez S. dysenteriae. Toksyny te są zaliczane do klasy toksyn białkowych określanych jako holotoksyny AB5. Do tej grupy należy też toksyna krztuśca (Ptx) czy cholery (Ctx), chociaż mechanizm ich działania jest inny.

Toksyny Shiga są produkowane przez szczepy STEC  (Shiga toxin-producing Escherichia coli czyli bakterie E. coli produkujące toksyny Shiga). Szczep najczęściej zakażający ludzi o nazwie O157:H7 powoduje choroby układu pokarmowego i moczowego. Ich objawy to krwawa biegunka, gorączka, wymioty, a w szczególnych przypadkach zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS, hemolytic-uremic syndrome). Jest to zespół wielonarządowych chorób będących wynikiem uszkodzenia nerek i lizy krwinek czerwonych. Przyczyną zakażenia jest przeważnie spożycie wołowiny skażonej bakteriami i niepoddanej prawidłowej obróbce termicznej, a także surowych warzyw zanieczyszczonych odchodami zakażonych krów.

Jak działają toksyny Shiga?

jest spowodowana przez bakterieBakterie STEC znajdujące się w przewodzie pokarmowym uwalniają toksyny, które wnikają do krwiobiegu, gdzie wiążą się do swoistych receptorów cukrowych na powierzchni śródbłonka naczyniowego. Najważniejszym receptorem jest antygen Pk układu grupowego P1PK, znany też jako globozyd (Gb3). Jest to glikolipd o strukturze Galα1→4Galβ1→4Glc→Cer.

Toksyny Shiga składają się z jednej podjednostki A oraz 5 podjednostek B. Podjednostki B powodują, że toksyny wiążą się do receptorów, a podjednostki A odpowiadają za zabijanie komórek (czyli cytotoksyczność). Pentamer podjednostek B tworzy por, w którym znajduje się C-końcowy fragment podjednostki A (Ryc. 1).

Ryc. 1 A, B: struktura toksyny Shiga (pokazano podjednostki A i B); C: pentamer podjednostek B odpowiedzialny za wiązanie do antygenu Pk..  Według: Kavalauskiene S et al.,  Toxins 2017, 9, 44. Licencja CC BY 4.0.

Po związaniu się z receptorem na powierzchni komórki, toksyny wnikają do jej wnętrza za pomocą mechanizmu zwanego endocytozą. Jest to proces pobierania przez komórkę cząsteczek takich jak białka czy hormony z wykorzystaniem endosomów, czyli małych pęcherzyków wewnątrzkomórkowych. Pęcherzyki zawierające toksynę są transportowane do części trans aparatu Golgiego. Jest to wewnątrzkomórkowa sieć pęcherzyków i cystern, odpowiadająca za sortowanie białek i lipidów, a także ich modyfikację (np. przyłączanie cukrów). Cząsteczka toksyny dociera w ten sposób do siateczki śródplazmatycznej (retikulum endoplazmatycznego), skąd podjednostki A przenikają do cytozolu, gdzie wiążą się do rybosomów. Rybosom jest miejscem, gdzie zachodzi produkcja białek czyli translacja, i właśnie ten proces hamuje podjednostka A toksyny.  Tak więc kiedy rybosom zwiąże podjednostkę A toksyny, to nie może produkować białka. Nie powinno to powodować śmierci komórki, ponieważ rybosomów jest w komórce wiele milionów, a toksyn  najwyżej kilka.  Komórka umiera w wyniku tzw. stresu rybotoksycznego:  uszkodzenie rybosomu uruchamia kaskady sygnałowe prowadzące do apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki.

Ryc. 2. Mechanizm działania toksyny Shiga. Według: Hall G et al., Toxins 2017, 9, 291. Licencja CC BY 4.0.

Co nam grozi w przypadku zakażenia bakteriami produkującymi toksyny Shiga?

Do zakażenia dochodzi najczęściej po spożyciu żywności (niedogotowane mięso, surowe mleko, warzywa skażone bakteriami) lub wody zawierającej takie bakterie. Objawy to skurcze żołądka, wymioty, ostra i krwawa biegunka, które pojawiają się po 2-8 dniach po spożyciu bakterii. U  5-7% osób może rozwinąć się zespół hemolityczno-mocznicowy, który może spowodować poważne uszkodzenie nerek, często wymagające później dializ albo przeszczepu. Leczenie jest objawowe, ponieważ antybiotyki zabijając bakterie powodują uwolnienie toksyn i pogorszenie stanu chorego. Zakażenie może też mieć miejsce w wyniku bezpośredniego kontaktu z człowiekiem, który jest nosicielem bakterii STEC. Zapobieganie polega na stosowaniu podstawowych zasad higieny i unikaniu żywności z niepewnego źródła.

W 2011 roku lokalna epidemia STEC miała miejsce w Niemczech. Zachorowało ok. 4000 osób, u 850 rozwinął się zespół hemolityczno-mocznicowy, a 50 osób zmarło. Sprawa była polityczna, bo początkowo jako źródło zakażenia zidentyfikowano ogórki importowane z Hiszpanii. Rząd Niemiec zakazał importu takich ogórków, ale okazało się, że szczep powodujący zakażenia różni się tego, który znaleziono na ogórkach. Co dziwniejsze, wśród zakażonych było nieproporcjonalnie wiele młodych kobiet, co zdaniem wielu badaczy sugerowało rolę żeńskich hormonów w zakażeniu. Okazało się w końcu, że źródłem zakażenia były kiełki kozieradki (Trigonella foenum-graecum) importowane z Egiptu, gdzie prawdopodobnie zostały zanieczyszczone ludzkimi odchodami. A dlaczego zakażały się głównie młode kobiety? Bo to one są głównymi konsumentkami sałatek, a właśnie w skład sałatek wchodziły te kiełki.

Czy grupy krwi P₁ i P₂ mogą wpływać na podatność na toksyny Shiga? Nie, ponieważ osoby z tymi grupami mają antygeny Pk, a to one są głównymi receptorami dla toksyn. Oporne są osoby o fenotypie p, czyli takie, u których nie ma antygenu Pk ani P1. Niewrażliwe na toksynę są też osoby z choroba Fabry’ego: jest to rzadka genetyczna choroba spichrzeniowa, spowodowana niedoborem enzymu rozkładającego antygen Pk czyli α-galaktozydazy. Nadmiar antygenu Pk powoduje, że toksyna zostaje zablokowana przez rozpuszczalne formy tego antygenu i nie jest w stanie wniknąć do komórki. Gen kodujący α-galaktozydazę jest zlokalizowany na chromosomie X. Mężczyźni mają tylko jeden taki chromosom, dlatego choroba Fabry’ego dotyka przede wszystkim ich.

Jakie zwierzęta mogą nas zakażać?

Bakterie STEC zakażające ludzi pochodzą najczęściej od bydła domowego, ponieważ krowy są głównym rezerwuarem tych bakterii.  Podobnie jak u człowieka, bakterie te mogą namnażać się w ich przewodzie pokarmowym, ale nie powodują choroby. Dlaczego tak się dzieje? Przyczyna nie jest do końca wyjaśniona. U ludzi, kluczowy receptor dla toksyny, czyli antygen Pk (Gb3) licznie występuje na komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych, szczególnie w nerkach. Taka lokalizacja receptorów umożliwia toksynie wnikanie do komórek i wywoływanie ciężkich powikłań, takich jak np. zespół hemolityczno-mocznicowy. U bydła w miejscach, gdzie toksyna mogłaby wniknąć do krwiobiegu, receptory te nie są obecne. Przyczyną jest odmienna architektura tzw. tratw lipidowych, w których antygeny Pk są zlokalizowane. Dlatego bydło jest oporne na toksyny Shiga. Bakterie STEC mogą więc kolonizować przewód pokarmowy krów, wydalone do środowiska stać się zagrożeniem dla podatnych na nie organizmów, w tym dla ludzi.

Jest to interesujący przykład równowagi między patogenem a gospodarzem: bakteria nie „opłaca się” zabić swojego żywiciela, lecz utrzymywać się w nim możliwie jak najdłużej i efektywnie się rozprzestrzeniać. Brak odpowiednich receptorów w tkankach kluczowych dla zakażenia sprawia, że bydło nie chorując, staje się jednocześnie głównym źródłem zakażeń dla ludzi.

Do zwierząt, które podobnie jak bydło mogą stać się rezerwuarami dla bakterii produkujących toksyny, Shiga należą też  ptaki. Ponieważ często żerują na polach, na których są odchody krów, a przy tym mogą wędrować na duże odległości, ptaki mogą stanowić istotne zagrożenie dla zdrowia publicznego. Dlaczego ptaki są oporne na toksyny Shiga? W odróżnieniu od krów, które nie mają receptorów dla toksyn, ptaki mają receptory zdolne do wiązania toksyn Shiga i jest ich bardzo dużo. Są to cukrowe antygeny o strukturze Galα1→4Galβ1→4Glc, zlokalizowane na  glikosfingolipidach (czyli takie, jak antygen Pk u człowieka) oraz glikoproteinach, w tym związane do reszty asparaginy (N-glikany) oraz seryny lub treoniny (O-glikany). U ludzi występują tylko N-glikany z taką strukturą i jest z nich znacznie mniej niż u ptaków. Duża ilość receptorów dla toksyn Shiga powinna czynić ptaki bardziej podatnymi na ich działanie, ale tak nie jest. Prawdopodobnie receptory dla toksyn u ptaków działają jako tzw. „receptory pułapkowe”, czyli wiążą toksyny na powierzchni komórki, ale zarazem uniemożliwiają im wniknięcie do wnętrza komórki. Tak więc o braku podatności na działanie toksyn Shiga może decydować albo brak obecności  receptorów na powierzchni komórki (tak jak u krów), albo (tak jak u ptaków) ich struktura i ilość, co powoduje, że toksyny zostają uwięzione daleko od błony komórkowej. W rezultacie zarówno bydło, jak i ptaki mogą być skutecznymi rezerwuarami bakterii STEC, mimo że mechanizmy ich oporności są zupełnie różne.

Dziękuję pani dr Annie Bereźnickiej za pomoc w redagowaniu tekstu.

Literatura dodatkowa

Receptory dla toksyn Shiga

https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100299

Toksyny Shiga i bydło

https://www.mdpi.com/2076-2607/8/6/877

Toksyny Shiga i ptaki

https://link.springer.com/article/10.1186/s12917-025-05209-6

Autor

Marcin Czerwiński

chemik z wykształcenia, biolog molekularny z zawodu. Interesuje się glikobiologią i grupami krwi, a prywatnie fotografią. Miłośnik twórczości Stanisława Lema. X: @CzerwinsMarcin, Bluesky: @czerwinsmarcin.bsky.social.

Ostatnie wpisy

Archiwum autora

• biologia18 maja 2026Układ grupowy krwi P1PK (3): krwawa biegunka i toksyny Shiga
• biologia30 marca 2026Ludwik Fleck, mikrobiolog, immunolog i filozof. Czas na przypomnienie.
• biologia23 lutego 2026Układ grupowy krwi P1PK (2): czy grupa krwi P(2) może nas chronić przed bąblowicą?
• astronautyka18 lutego 2026EM poleca (#45): Dlaczego warto czytać „Solaris” Stanisława Lema po 65 latach od pierwszego wydania