Od semaglutydu do jadowitej jaszczurki, czyli jak badanie gadów wpływa na leczenie cukrzycy i otyłości
Ponad rok temu pisałem na temat semaglutydu (handlowe nazwy: Ozempic, Wegovy), leku skutecznego w leczeniu cukrzycy typu 2. Semaglutyd jest też skutecznym preparatem odchudzającym, co spowodowało jego wielką popularność wśród gwiazd filmowych i celebrytów. Dzięki temu sukcesowi, jego producent (duńska firma Novo Nordisk) stała się największą pod względem kapitalizacji spółką w Europie, a jej wartość giełdowa przekroczyła PKB Danii.
Ale ostatnio wartość akcji Novo Nordisk spada, a firma zwalnia tysiące pracowników. Co się stało?
Semaglutyd, opracowany w r. 2012 i dopuszczony do użytku w r. 2017., jest analogiem glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Jak pisałem, GLP-1 podwyższa wydzielanie insuliny, hamuje wydzielanie glukagonu, opóźnia proces opróżniania żołądka i obniża apetyt. Robi to, wiążąc się do receptora o nazwie GLP-1R, który jest obecny na komórkach trzustki, ośrodkowego układu nerwowego, dwunastnicy i serca. Związanie GLP-1 do receptora powoduje aktywację szlaków sygnałowych, co skutkuje m.in. obniżeniem wydzielania glukozy przez wątrobę oraz podwyższeniem produkcji insuliny w trzustce. W mózgu powoduje uczucie sytości. Jego działanie jest jednak krótkotrwałe: jego czas półtrwania wynosi ok. 2 minut, ponieważ we krwi obecna jest peptydaza (czyli enzym rozkładający peptydy) o nazwie DPP-4, która go szybko degraduje. Nie bardzo może być więc stosowany jako lek, zwłaszcza że podobnie jak każdy peptyd czy białko po doustnym przyjęciu ulega degradacji przez sok żołądkowy. Semaglutyd, który jest zmodyfikowaną wersją GLP-1, nie ma tej wady: jego okres półtrwania wynosi kilka dni. Testy kliniczne wykazały, że jest skuteczny w leczeniu cukrzycy typu 2: znacząco obniża stężenie glukozy we krwi i podwyższa produkcję insuliny. Ponadto, z jego pomocą można znacznie obniżyć masę ciała: u pacjentów z otyłością wykazano, że masa ciała pacjentów obniżyła się ciągu 68 tygodni o 15% w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo, gdzie spadek masy ciała wyniósł nieco powyżej 2%.
Dlaczego tirzepatyd działa lepiej?
Amerykańska firma Eli Lilly w r. 2022 opracowała lek o nazwie tirzepatyd (handlowa nazwa: Mounjaro), który działa na podobnej zasadzie. Jego zaletą w porównaniu z semaglutydem jest podwójny mechanizm działania. O ile semaglutyd działa jedynie na receptor dla glukagonopodobnego peptydu 1, to tirzepatyd wiąże się też do receptora dla glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP). Czym jest GIP? Wraz z GLP należy do hormonów inkretynowych, których działanie polega na podwyższaniu wydzielania insuliny przez komórki β trzustki po posiłku. Hormony te powodują również spowolnienie wchłaniania substancji pokarmowych w żołądku, a także zmniejszenie wydzielania glukagonu przez komórki α trzustki. Skutkiem jest tzw. efekt inkretynowy, czyli zwiększenie wydzielania insuliny, co powoduje obniżenie stężenia glukozy we krwi. Insulina jest głównym hormonem obniżającym stężenie glukozy we krwi: robi to poprzez aktywację białek transportujących glukozę w komórkach tłuszczowych i mięśniach. Jeżeli insuliny wydziela się zbyt mało, poziom glukozy może niebezpiecznie wzrosnąć, a skutkiem tego może być cukrzyca typu 2.
Dlatego właśnie organizm produkuje hormony inkretynowe, których zadaniem jest „powiadomienie” trzustki, że trzeba wydzielić insulinę. Są dwa takie hormony, GLP-1 (to jego działanie naśladuje semaglutyd), i GIP, który działa podobnie, ale trochę inaczej. O ile GLP-1 reguluje poziom glukozy we krwi, podwyższa wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu, a przy okazji hamuje apetyt. GIP ma większy wpływ na metabolizm tłuszczów, podwyższając ich syntezę; w pewnym sensie działa więc w sposób przeciwny do GLP-1, który przyspiesza rozkład tłuszczów. Działając jednocześnie, oba hormony inkretynowe wpływają na metabolizm, zapobiegając nadmiernemu stężeniu glukozy we krwi (czego skutkiem może być cukrzyca) oraz zbyt niskiemu stężeniu glukozy, co grozi uszkodzeniem mózgu (Ryc. 1).
Ryc. 1. Działanie glukogonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP). Strzałki oznaczają wzrost lub spadek. Według: Nauck MA et al., Diabetes Ob Met 20231, 23:5-29. Licencja CC BY 4.0.
Nowatorskie działanie tirzepatydu polega na tym, że naśladuje działanie obu hormonów jednocześnie. Jest więc bardziej wydajny w obniżaniu stężenia glukozy we krwi, a także w obniżaniu masy ciała.
Na czym polega nowość?
Semaglutyd, który składa się z 31 reszt aminokwasowych, z czego tylko 2 reszty są inne niż w GLP-1. Aktywuje receptory dla GLP-1, co z kolei uruchamia całą kaskadę zmian prowadzących m.in. do wydzielania insuliny. Substancje o takim działaniu nazywa się agonistami (w tym przypadku semaglutyd to agonista GLP-1). Tirzepatyd, który składa się 39 reszt aminokwasowych, jest jednocześnie podobny do GLP-1 i do GIP, dzięki czemu może aktywować receptory dla GLP-1 i GIP, jest więc podwójnym agonistą. Porównanie działania obu hormonów pokazuje Ryc. 2.
Ryc. 2. Porównanie działania tirzepatydu i semaglutydu. Według: Juneau M, 2023: Ozempic (semaglutide) and Mounjaro (tirzepatide), a major breakthrough for the treatment of obesity, Institut de cardiologie de Montréal.
Sekwencje obu leków pokazano na Ryc. 3. W obu cząsteczkach zmieniono miejsce trawienia przez peptydazę DPP4, dzięki czemu czas półtrwania we krwi wzrósł z 1-2 minut do 165 godzin (semaglutyd) i 120 godzin (tirzepatyd). Dodano też kwas tłuszczowy w celu polepszenia wiązania przez albuminę. Najważniejsze są jednak zmiany w sekwencji aminokwasowej: o ile semaglutyd ma większość reszt aminokwasowych takich samych jak GLP-1, to tirzepatyd jest hybrydą obu hormonów. Dodatkowo, na C-końcu dodano 10-aminokwasowy fragment eksendyny 4, peptydu wchodzącego w skład jadu helodermy arizońskiej (Heloderma suspectum). Co to za zwierzę i dlaczego fragment produkowanego przez nie białka wchodzi w skład leku?
Ryc. 3. Porównanie sekwencji aminokwasowych glukogonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP) oraz smeglutydy i tirzepatydu. Pokazano czas półtrwania we krwi oraz miejsce trawienia przez peptydazę DPP4. Kolorami oznaczono reszty aminokwasowe takie same jak: żółte w GLP-1; jasnoniebieskie w GIP; zielone: w obu hormonach jednocześnie. Czerwonym kolorem oznaczono nowe aminokwasy, a granatowym – fragment eksendyny 4, substancji z jadu helodermy arizońskiej (Heloderma suspectum).
Według: Juneau M, 2023: Ozempic (semaglutide) and Mounjaro (tirzepatide), a major breakthrough for the treatment of obesity, Institut de cardiologie de Montréal.
Heloderma czyli potwór znad Gili
Heloderma arizońska, znana też jako Gila Monster (potwór znad Gili, od rzeki Gila, która jest dopływem Kolorado), to jedyna jadowita jaszczurka występująca w USA. O jadowitych gadach, w tym jadowitych jaszczurkach, pisał już Piotr Gąsiorowski.
Jako gad, którego wszyscy się boją, heloderma arizońska wystąpiła w filmie „Skarb Sierra Madre” (1948, reżyseria: John Huston, w roli głównej Humphrey Bogart):
Heloderma arizońska może mieć nawet pół metra długości. Jest dość powolna, więc raczej nie stanowi zagrożenia dla ludzi, ale jej ukąszenie jest bardzo bolesne. Żywi się małymi ssakami i ptakami, które paraliżuje za pomocą jadu. Nie jest on w zasadzie zabójczy dla człowieka (jest tylko jeden udokumentowany przypadek śmierci po ukąszeniu), ale zawiera liczne enzymy degradujące białka i lipidy oraz peptydy, które powodują rozluźnienie mięśni gładkich. Wszystkie te substancje razem powodują bardzo silny ból; uważa się, że ukąszenie helodermy jest najbardziej bolesne wśród kręgowców (za najbardziej bolesne uważa się ukąszenie przez mrówkę Paraponera clavata).
Co ciekawe, jad helodermy zawiera 39-aminokwasowy peptyd o nazwie eksendyna 4, która wiąże się do receptora dla GLP-1 (jest więc jego agonistą). Wykazano, że eksendyna-4 znacząco obniża stężenie glukozy we krwi. Po co jaszczurce taki peptyd? Heloderma posila się średnio raz na 3 miesiące, a czas między posiłkami spędza na drzemce, przeważnie pod ziemią. W tym czasie jej stężenie glukozy we krwi utrzymuje się na zastanawiająco stałym poziomie. I to jest właśnie zasługa eksendyny 4 jako regulatora metabolizmu glukozy. Białko to jest obecne głównie we krwi, ale znaleziono ją też w ślinie, i to zapewne jest przyczyną, dla której w ogóle o nim wiemy. Kto badałby skład krwi jakiejś jaszczurki, i w jakim celu?
John Eng z Veterans Administration Center w Nowym Jorku jako pierwszy scharakteryzował mechanizm działania eksendyny 4 i wykazał, że przypomina ona GLP-1. Jej syntetyczny analog, Exenatide (nazwa handlowa: Byetta), został opatentowany przez firmę Eli Lilly i zatwierdzony w terapii cukrzycy typu 2. To właśnie fragment tego peptydu został dodany do cząsteczki tirzepatydu celem wzmocnienia jego oddziaływań z receptorem dla GLP-1.
Co dalej?
Tirzepatyd ma więc przewagę nad semaglutydem, bo działa jednocześnie na dwa receptory dla dwóch hormonów inkretynowych: glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP). Trwają już jednak prace nad lekiem, który jednocześnie aktywuje receptory dla trzech hormonów: GLP-1, GIP i glukagonu (hormon wydzielany przez komórki trzustki w czasie głodu, który stymuluje wątrobę do wydzielania glukozy). Pozwala on na jeszcze lepszą regulację metabolizmu glukozy, a przy tym ma dużą skuteczność w obniżaniu masy ciała u osób otyłych. Podobnie jak tirzepatyd, składa się z 39 reszt aminokwasowych, w tym 10 reszt takich samych, jak w eksendynie 4. Lek ten, o nazwie Retatrutide, został opracowany przez firmę Eli Lilly i jest obecnie w trzeciej fazie badań klinicznych.
Ilustracja w nagłówku
Heloderma arizońska (Heloderma suspectum). Źródło: iNaturalist, Diego Gtz, Licencja CC BY 4.0.
Literatura dodatkowa
Działanie hormonów inkretynowych
https://dom-pubs.pericles-prod.literatumonline.com/doi/10.1111/dom.14496
Charakterystyka eksendyny 4
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925818425318
Dlaczego agonista GLP-1 i GIP działa lepiej niż agonista GLP-1?
https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dom.16106
Ozempic® (semaglutyd) i Mounjaro™ (tirzepatyd), przełom w leczeniu otyłości
Retratutide jako najbardziej skuteczny lek w terapii otyłości
https://link.springer.com/article/10.1007/s12170-025-00770-z
Autor
- chemik z wykształcenia, biolog molekularny z zawodu. Interesuje się glikobiologią i grupami krwi, a prywatnie fotografią. Miłośnik twórczości Stanisława Lema. X: @CzerwinsMarcin, Bluesky: @czerwinsmarcin.bsky.social.
Ostatnie wpisy
biologia molekularna17 listopada 2025Od semaglutydu do jadowitej jaszczurki, czyli jak badanie gadów wpływa na leczenie cukrzycy i otyłości- biochemia21 lipca 2025Tlenek azotu, czyli od nitrogliceryny do Viagry
- biologia molekularna9 czerwca 2025Czy w wyniku inwazji kleszczy staniemy się wegetarianami?
- biochemia7 marca 2025Lewoskrętna witamina C: fakty i mity
