Czy dieta matki może spowodować, że zygota o kariotypie męskim (X,Y) zamieni się w płód żeński i ostatecznie urodzi się dziewczynka, chociaż jej kariotyp pozostanie męski?
Pytanie wydaje się całkowicie bezsensowne. Owszem, jest ono trochę prowokacyjne. Najprostsza odpowiedź będzie taka, że same błędy dietetyczne to za mało, żeby doprowadzić do takiej sytuacji. Jednak naukowcy z Japonii (jednym z autorów pracy jest też Australijczyk) sugerują, że sprawa wymaga uwagi. Drastyczna zmiana diety w połączeniu z pewnymi podatnościami genetycznymi może się ich zdaniem przyczynić do takiej konwersji płciowej albo zaburzeń rozwoju płci pomiędzy etapem zygoty a płodu nawet u ludzi, jeśli dojdzie do niej w krytycznym momencie życia zarodkowego. W końcowych wnioskach ze swoich badań ich autorzy sugerują, by w trakcie ciąży i przed nią kobieta zadbała o to, by nie spadło w jej krwi (tkankach) stężenie jonów żelaza. Zapewne pomoc ojca nie zaszkodzi. Pracę opublikowano w prestiżowym „Nature”. Przypomnijmy, że każdy z nas był najpierw zygotą, potem zarodkiem, a następnie płodem.
Jak to możliwe, że spadek stężenie żelaza (jego jonów) może wpłynąć na zmianę płci u ssaka?
Badanie przeprowadzono na myszach. Oczywiście ktoś powie, że to bez sensu, by porównywać myszy z ludźmi. To prawda, że istnieje wiele różnic. Jednak są też fundamentalne podobieństwa.
U ludzi, podobnie jak u myszy, co do zasady osobniki męskie mają chromosomy X i Y. Sam chromosom Y jednak nie decyduje o płci. Jest w zasadzie czymś, co przypomina łódź (nośnik) na której (którym) może, ale nie musi znajdować się odpowiedni ładunek, tu ładunek informacji genetycznej.
Najważniejszym genem na chromosomie Y jest SRY ( u myszy pisze się sry). Jeśli go zabraknie, to pomimo że dana osoba będzie miała kariotyp męski, urodzi się jako kobieta, pod warunkiem, że nie ma innych zaburzeń genetycznych. Tak się dzieje np. w zespole Swyera.
Powyższy link kieruje do ryciny, na której w części „b” (prawy górny róg) widać zdjęcie myszy, u których pomimo posiadania męskiego kariotypu „XY” powstały jajniki (Ov, jajnik od angielskiego ovary). Widać również mysz, u której powstały jądra (Te, jądra od angielskiego testis) zgodnie z kariotypem XY, jak i zwierzę, które ma zarówno jajnik, jak i jądro (Te, Ov), znowu niezgodnie z kariotypem. Wynikało to z użycia chelatora jonów żelaza na etapie embrionalnej determinacji płci (DFX – ang. deferasirox, po polsku deferazyroks). Część „a” zawiera informacje, kiedy chelator podawano w dużych dawkach 100 mg dziennie doustnie. Jest to bardzo duża dawka. Obok zdjęć zwierząt umieszczono oznaczenie informujące o tym, ile takich zwierząt w tych warunkach przyszło na świat. 1/72 z jądrem i jajnikiem, 4/72 z jajnikami, 67/72 z jądrami.
Co to ma wspólnego z żelazem na poziomie molekularnym?
Okazuje się, że przy niskim stężeniu żelaza (jego jonów) i pewnej podatności nie zawsze dochodzi do aktywacji genu SRY (sry) potrzebnego do rozwoju jąder. W naszych komórkach obecność jakiegoś genu nie gwarantuje, że będzie on aktywny. Musi dojść jeszcze do „ujawnienia” się go na chromosomie. Procesami „ujawniania” bądź „ukrywania” genów zajmuje się epigenetyka.
Gwoli precyzji naukowej wypada dodać, że wystąpienie zjawiska zmiany płci obserwowano niekiedy w dwóch modelach badawczych. Po pierwsze wywołano niedobór żelaza za pomocą jego chelatacji. Użyto deferazyroksu. Dawka była bardzo wysoka. Było to 100 mg dziennie przez 6 dni u myszy. U człowieka terapeutycznie stosuje się od 10–30 mg na kilogram masy ciała przy bardzo dużych kumulacjach żelaza z powodu różnych chorób. Mysz waży z reguły nie więcej niż 25 gramów. Wiązano jony żelaza tak, by nie mogły one wykonywać swoich zadań związanych z regulacją ekspresji genu sry. Chelatacji dokonano w momencie, kiedy dochodziło do embrionalnej determinacji płci u zwierząt. Po takiej chelatacji cztery z 72 myszy urodziły się z dwoma jajnikami, a jedna z jednym jajnikiem i jednym jądrem. Pozostałe myszy miały płeć zgodną z kariotypem – męską. Po drugie – naukowcy prowadzili długotrwałą dietę niedoborową, usunęli żelazo z pożywienia. Wtedy jednak należy dodać, że aby zaobserwować nieoczekiwaną z genetycznego punktu widzenia płeć żeńską, musieli wprowadzić jeszcze heterozygotyczną mutację inaktywującą gen kdm3a. Heterozygotyczną – to znaczy, że jeden allel był prawidłowy, a drugi był zmutowany. Podkreślić wypada, że bez tej mutacji sam niedobór żelaza wynikający z drastycznej zmiany diety nie powodował zmiany płci w tym modelu (ścisłej długotrwałej diecie niedoborowej).
W badaniach ujawniono, że sprawa jest skomplikowana. W tym sensie, że niedobór żelaza u myszy z heterozygotyczną mutacją kdm3A spowodował, że u 2/43 myszy z XY rozwinęły się jajniki. Reszta rozwinęła jądra zgodnie ze swoim kariotypem (XY) przy tej „diecie” i predyspozycji genetycznej. Widać więc, że na rozwój sytuacji wpływały inne czynniki.
Za ujawnienie SRY odpowiada najwyraźniej również enzym, którego działanie zależy od obecności żelaza. Jest to demetylaza histonowa.
Powyższy link kieruje do ryciny, na której uwidoczniono wpływ „diety ubogiej w żelazo”. Część „c”, prawy górny róg. Widać zwierzę, które ma kariotyp „XY”, mutację heterozygotyczną genu kdm3a i jajniki (Ov,Ov). Widać że zwierząt takich było 2/43. Bez mutacji kdm3a nie dochodziło to pojawienia się fenotypu żeńskiego niezgodnego z kariotypem „XY” Część „g” to próba ilustracji mechanizmu molekularnego. Żelazo umożliwia demetylację regionu chromatyny, w okolicy której położony jest gen sry. Dzięki temu dochodzi do ekspresji sry i pojawią się jądra produkujące testosteron. Jeśli nie będzie żelaza, to nie będzie sry, a więc jąder i testosteronu. Rozwiną się jajniki, bo testosteron nie zablokuje ich generacji.
Związek między niedoborem żelaza a determinacją płci na etapie zarodkowym
Oznacza to, że samodzielnie nawet drastyczny niedobór żelaza nie zdeterminuje zmiany płci na etapie rozwoju zarodkowego. U części myszy taka sytuacja lekko przesuwa prawdopodobieństwo wystąpienia płci żeńskiej, pomimo że kariotyp jest męski (X,Y). Wygląda na to, że na początkowych etapach embriogenezy mogą też zachodzić jakieś zdarzenia stochastyczne, które zmieniają prawdopodobieństwo rozwoju jąder lub jajników.
Z żelazem działa to więc zazwyczaj tak: Jeśli jest kariotyp „XY”, pojawia się białko SRY/sry (TDF). SRY/sry to czynnik transkrypcyjny, czyli białko, które może wpływać na ekspresję innych genów poprzez wiązanie się np. do fragmentów tych genów zwanych promotorami. Uruchamia to całą kaskadę zdarzeń prowadzących do pojawienia się dzięki temu jąder. W konsekwencji stężenie testosteronu rośnie, więc jajniki się nie rozwiną, bo ich rozwój tłumi właśnie testosteron.
Natomiast, niedobór żelaza sprzyja niedoborowi enzymu „ujawniającego” gen sry. W komórkach jest chromosom Y, ale gen sry niekiedy w takich warunkach nie działa (nie ulega ekspresji), więc nie zaczynają rozwijać się jądra. Nie pojawia się w tych przypadkach testosteron w taki sposób, by zablokować rozwój jajników. Płeć żeńska jest płcią domyślną. Domyślną oznacza w tym kontekście, że jeśli nie ma czynnika blokującego rozwój w kierunku żeńskim, to pojawi się właśnie płeć żeńska.
Naukowcy wykonali dalsze, bardziej skomplikowane badania potwierdzające, że w sprawę uwikłana jest demetylaza histonów i systemy odpowiedzialne za utrzymanie odpowiedniego stężenia jonów żelaza. Kdm3a jest enzymem którego aktywność jest regulowana przez Fe2+, ale nie jest to najpewniej jedyny powód, dla którego niedobór żelaza prowadzić może do zaburzeń rozwoju płci.
Czy coś takiego może wydarzyć się w zwykłym życiu?
Z jednej strony wydaje się, że warunki eksperymentu były dość ekstremalne. Niedobór żelaza spowodował bardzo dużą anemię u zwierząt. Trudno też w normalnych warunkach o tak selektywny i drastyczny niedobór żelaza. Z drugiej strony można teraz zacząć się zastanawiać, czy zaburzenia rozwoju płci obserwowane niekiedy w czasie niektórych chorób genetycznych prowadzących do zaburzeń w kumulacji żelaza nie miały związku z tym zjawiskiem. Były to między innymi niedokrwistość Diamonda–Blackfana i anemia Fanconiego. W chorobach tych dochodzi do niedoboru erytrocytów, co zaburza procesy wchłaniania i magazynowania żelaza. Zdarza się również, że stosuje się wieloletnie transfuzje, aby leczyć te osoby z niedokrwistości. W konsekwencji dochodzi do zaburzeń w transporcie żelaza i stosuje się u tych chorych ten sam lek, który zastosowano u myszy do chelatacji żelaza (deferazyroks). Stosowanie tego leku zdarza się również u tych chorych w ciąży. Związek między tymi chorobami, problemami z magazynowaniem żelaza i zaburzeniami rozwoju płci nadal pozostaje spekulatywny.
Na marginesie: W opublikowanym artykule nie ma danych na temat tego, jaka była płodność samic z kariotypem „XY”. Nie wiadomo więc, czy myszy płci żeńskiej z kariotypem męskim były płodne.
Bez względu na różne wątpliwości, jest to pierwsze tak poważne badanie u ssaka (wyniki opublikowano w Nature) pokazujące, że niedobór jakiegoś składnika może przyczynić się do tego, że płeć męska zdefiniowana genetycznie na etapie zapłodnienia ulegnie zmianie na żeńską w czasie rozwoju embrionalnego.
Czy to znaczy, że płeć można zmieniać dietą?
Zapewne część czytelników uzna to pytanie i odpowiedź na nie za zbędną dygresję. Jednak ponieważ sprawy tego typu potrafią bulwersować czy wywoływać nadmierne emocje, wypada dodać, że nie można raz zdeterminowanej płci po pojawieniu się jąder czy jajników w czasie życia zarodkowego zmieniać cyklicznie dzięki jakimś nadmiarom albo niedoborom w diecie. Jak wyjaśniono powyżej w opisanych modelach, drastyczna interwencja prowadziła do niedoboru żelaza w krytycznym momencie rozwoju zarodkowego. W konsekwencji zamiast jąder rozwinęły się jajniki i proces rozwoju żeńskiego stał się w kilku przypadkach nieodwracalny.
Czy badania te mogą mieć znaczenie praktyczne?
W populacji ludzkiej pewne niedobory żelaza występują dość często. Dlatego niektórzy od dawna zalecali kobietom w ciąży i ją planującym suplementację żelazem (jego solami). Uzasadniano to tym, by uniknąć (albo nie pogłębiać) niedokrwistości u matek albo niskiej masy urodzeniowej dzieci. Być może do listy powodów, aby tak postępować w przyszłości, zostanie dodany jeszcze jeden.
Podsumowanie graficzne.
https://www.nature.com/articles/d41586-025-01456-7
Opis do ryciny umieszczonej pod powyższym linkiem. Podczas rozwoju ssaków zarodki z chromosomami XY zazwyczaj rozwijają jądra , a osobniki XX zazwyczaj rozwijają jajniki. Ekspresja genu chromosomu Y, sry, jest konieczna dla rozpoczęcia rozwoju jąder. W komórkach rozwijającej się gonady ekspresja sry jest tłumiona ponieważ gen jest „ukrywany” na chromosomie. Enzym zależny od żelaza kdm3a „ujawnia” jego obecność – umożliwia transkrypcję sry. Okashita i wsp. wykazali, że podanie ciężarnym myszom związku, który chalatuje jony żelaza — ogranicza się zdolność kdm3a do wywoływania ekspresji sry. Prowadzi to do tego, że niektóre płody XY wykazują cechy żeńskie. Dieta ubogą w żelazo prowadzi sporadycznie do tego samego efektu, ale tylko u płodów ze zmniejszoną aktywnością kdm3a w komórkach zarodka.
Artykuł eksperymentalny w którym opisano popularyzowane tu wyniki:
Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos | Nature
Ciekawe