Kleszcz pospolity (Ixodes ricinus) i kleszcz amerykański (lone star tick, Amblyomma americanum). Źródło: Wikipedia, Licencja CC BY 4.0.
Przyszła wiosna, a wraz z nią kleszcze. Jest ich dużo na łąkach czy w lasach, a wiosna to okres ich najwyższej aktywności. Kleszcze (Ixodida) są pasożytniczymi pajęczakami z gromady roztoczy. Żywią się krwią gospodarza, a przy okazji mogą przenosić bakterie i wirusy powodujące różne choroby, takie jak borelioza albo kleszczowe zapalenie mózgu. Ale ich ukąszenie może spowodować jeszcze coś: alergię na czerwone mięso, a także inne produkty zwierzęce. Taka alergia nazywana też zespołem α-Gal (alpha-Gal syndrome), zdarza się coraz częściej. Czym jest zespół α-Gal? Trzeba zacząć od wyjaśnienia, czym jest antygen α-Gal.
Antygen α-Gal i grupy krwi
Antygen α-Gal, bardziej prawidłowo zwany antygenem Galα1→3, jest cukrem składającym się z dwóch galaktoz, połączonych wiązaniem α. Znaczy to, że grupa -OH, która łączy „pierwszą” galaktozę z drugą galaktozą, jest skierowana w dół w stosunku do płaszczyzny tego cukru. Tego typu połączenie cukrowe występuje u bakterii, protistów i większości ssaków, ale nie mają go rośliny, ryby, płazy, gady i ptaki. Za jego powstanie odpowiedzialny jest enzym o nazwie α1,3-galaktozylotransferaza, kodowany przez gen GGTA1, który jest aktywny u większości ssaków. Ale u człowieka i małp wąskonosych (Catarrhini), gen ten nie koduje aktywnego białka, ponieważ ok. 28 milionów lat temu pojawiły się w nim mutacje powodujące utratę aktywności. Dlatego człowiek oraz małpy Starego Świata, takie jak goryle, pawiany czy makaki, nie mają antygenu α-Gal. Dlaczego tak się stało? Nie znamy jednoznacznej odpowiedzi na to pytanie, ale prawdopodobnie miało to związek z silną presją ewolucyjną, której były poddane organizmy należące do naczelnych. Można zauważyć, że presja ta musiała zaistnieć tylko w Europie, Azji i Afryce (czyli w Starym Świecie), ponieważ naczelne Nowego Świata nie utraciły epitopu α-Gal. Przyczyną tej presji była prawdopodobnie obecność antygenu Galα1-3Gal na powierzchni patogenów takich jak bakterie Escherichia, Neisseria, Klebsiella i Salmonella, a także protistów, takich jak Trypanosoma i Plasmodium. Brak antygenów α-Gal na powierzchni komórek umożliwił powstawanie przeciwciał anty-α-Gal (ponieważ na ogół nie produkujemy przeciwciał przeciw własnym antygenom), a to z kolei przełożyło się na podwyższenie oporności wobec tych patogenów.
Ubocznym skutkiem braku antygenu α-Gal u człowieka jest brak możliwości przeszczepiania narządów od innych ssaków. Świnia, której narządy mogłyby się nadawać do przeszczepiania człowiekowi ze względu na podobne rozmiary i podobieństwo metaboliczne, nie może być dawcą narządów właśnie z powodu obecności antygenów α-Gal. Dopiero niedawno stworzono genetycznie modyfikowaną świnię pozbawioną antygenów α-Gal, a jej nerkę udało się z sukcesem przeszczepić człowiekowi.
Antygen α-Gal przypomina trochę ludzki antygen grupowy B krwi (Ryc. 1).
Jest jednak różnica: w antygenie B „druga” galaktoza (czyli ta, do której pierwsza galaktoza jest związana) ma przyłączony jeszcze jeden cukier: fukozę związaną wiązaniem α1→2. Jej obecność jest koniecznym warunkiem przyłączenia galaktozy: jeżeli jej nie ma, antygen B nie powstaje. Za przyłączenie galaktozy do galaktozy powodującej powstanie antygenu B odpowiada enzym o nazwie α1,3-N-acetylogalaktozaminotransferaza/α1,3-galaktozylotransferaza (kodowana przez gen ABO), i to właśnie mutacje w tym genie odpowiadają za powstawanie grup krwi A i B.
Tak więc antygen grupowy B i antygen α-Gal, chociaż podobne, powstają w wyniku działania różnych enzymów kodowanych przez różne geny.
Ryc. 1. Budowa antygenów α-Gal i A/B/H. Gal: Galaktoza, Fuc: fukoza, GalNac: N-acetylogalaktozamina, GlcNac: N-acetyloglukozamina. Według: Wilson JM et al., Allergy. 2024 Jun;79(6):1440-1454. Licencja CC BY 4.0.
Kleszcze i przeciwciała
Od około 15 lat narastającym problemem w USA, ale również w Europie, jest alergiczna reakcja na produkty pochodzenia zwierzęcego (zwłaszcza czerwone mięso), po uprzednim ukąszeniu przez kleszcza. W USA notuje się ok. 450 000 takich przypadków rocznie, z tym że przeważnie objawy są dość łagodne i ograniczają się do podrażnienia skóry. Objawy te pojawiają się po 2-6 godzinach od zjedzenia mięsa i są to bóle brzucha, wysypka skórna, obrzęk naczyniowy i trudności z oddychaniem. W najcięższych przypadkach może mieć miejsce tzw. wstrząs anafilaktyczny polegający na przyspieszonej akcji serca, skróceniu oddechu i bólu brzucha połączonym z biegunką. Wstrząs taki może prowadzić do zgonu i wymaga natychmiastowej hospitalizacji (Ryc. 2).
Ryc. 2. Objawy reakcji alergicznej na produkty pochodzenia zwierzęcego. Według: Wilson JM et al., Allergy. 2024 Jun;79(6):1440-1454. Licencja CC BY 4.0.
Dlaczego ukąszenie przez kleszcza może spowodować reakcję alergiczną na mięso i inne produkty pochodzenia zwierzęcego? Przyczyną są obecne w ślinie kleszczy antygeny α-Gal, których dużo jest też w produktach spożywczych pochodzenia zwierzęcego, a zwłaszcza w czerwonym mięsie. Białka i lipidy, które kleszcz wstrzykuje nam w czasie karmienia się naszą krwią, mogą uruchomić reakcję alergiczną po spożyciu różnych produktów pochodzenia zwierzęcego. Jaki jest mechanizm tego zjawiska? Przyczyną są przeciwciała rozpoznające antygen α-Gal.
Przeciwciała to białka produkowane przez komórki naszego układu odpornościowego. Można je podzielić na pięć rodzajów (nazywanych klasami): IgG, IgM, IgD, IgA i IgE. Różnią się one budową, a także rolą odgrywaną w odpowiedzi odpornościowej. Można je porównać do drogowskazów, które umożliwiają komórkom układu odpornościowego rozpoznanie wroga i zniszczenie go. Przeciwciała wiążą się do patogenów (a także białek czy cukrów) i są na ogół swoiste wobec obcych antygenów, ale zdarza się czasami, że rozpoznają komórki należące do gospodarza (wtedy mamy do czynienia z chorobą autoimmunizacyjną). Mogą też rozpoznawać nieszkodliwe cząsteczki (jak np. pyłki kwiatów), co powoduje alergię. Z taką właśnie sytuacją mamy do czynienia w przypadku alergii na produkty zwierzęce spowodowaną przez kleszcze. Głównymi graczami w tym procesie są właśnie przeciwciała klasy IgE.
Mechanizm uczulania przez kleszcze
Kleszcz w czasie ukąszenia wstrzykuje nam ślinę zawierającą m.in. czynniki zapobiegające krzepnięciu krwi (gdyby krew skrzepła w przewodzie pokarmowym kleszcza, byłby to jego koniec). W ślinie kleszcza są białka i lipidy zawierające antygen α-Gal, które są rozpoznawane przez przeciwciała anty-α-Gal. Przeciwciała te produkuje większość ludzi, z tym że osoby z grupą krwi B i AB mają ich trochę mniej, ponieważ antygen B jest podobny do antygenu α-Gal (zawiera dodatkową fukozę). Dlatego alergia pokarmowa na czerwone mięso po ukąszeniu przez kleszcza występuje u osób z grupą krwi B i AB ok. 4-krotnie rzadziej w porównaniu z osobami o innych grupach krwi.
Przeciwciała rozpoznające antygen α-Gal znajdują się na powierzchni limfocytów B, i to właśnie one rozpoznają glikoproteiny z antygenem α-Gal. Kleszcz wstrzykuje też glikolipidy z antygenem α-Gal, i te są rozpoznawane przez inny rodzaj komórek: jest to odmiana limfocytów T o nazwie NKT (Natural Killer T Cells). Po związaniu antygenów α-Gal komórki te wysyłają sygnał do głównych graczy w adaptacyjnej odpowiedzi odpornościowej, czyli limfocytów T. Limfocyty B robią to bezpośrednio, prezentując limfocytom T cząsteczki z antygenami α-Gal, a komórki NKT pośrednio, za pomocą interleukiny 4. Interleukina 4 jest jedną z cytokin (białek pobudzających komórki układu odpornościowego) i ma szczególną właściwość: potrafi wymusić na limfocytach B, czyli komórkach wytwarzających przeciwciała, zmianę klasy z IgG na IgE. Ma to wielkie znaczenie w alergii, ponieważ to właśnie przeciwciała klasy IgE są główną przyczyną problemów w reakcjach alergicznych. Potrafią np. spowodować, że komórki tuczne, które są jakby magazynami histaminy, uwalniają ją do krwiobiegu. A histamina jest jednym z głównych mediatorów procesów zapalnych powodującym m.in. skurcz mięśni gładkich i zwiększenie przepuszczalności naczyń żylnych, czego skutkiem może być np. powstawanie obrzęków czy wysięk osocza (co powoduje katar sienny). Liście pokrzywy i jad pszczeli też zawierają histaminę.
W przypadku aktywacji limfocytów B przez antygeny α-Gal wstrzyknięte nam przez kleszcz, mechanizm reakcji też opiera się na histaminie. Limfocyty B, które produkują przeciwciała anty-α-Gal klasy IgG, pod wpływem interleukiny 4 zaczynają produkować przeciwciała o tej samej swoistości, ale klasy IgE. Przeciwciała te wiążą się do specjalnych receptorów na powierzchni granulocytów zasadochłonnych (bazofili) i komórek tucznych i czekają na kontakt z alergenem, czyli w tym przypadku z antygenem α-Gal. Taka osoba staje się więc uczulona na antygen α-Gal (tylko jeszcze o tym nie wie). Jeżeli zje coś, co zawiera takie antygeny (a najwięcej ich jest w czerwonym mięsie), to lipidy zawierające te antygeny przenikają przez komórki jelita cienkiego po uprzednim zdegradowaniu przez lipazy i w naczyniach krwionośnych zostają włączone do białkowo-lipidowych kompleksów nazywanych chylomikronami. Takie chylomikrony zostają związane przez wspomniane wyżej bazofile i komórki tuczne, które uwalniają histaminę powodując reakcję alergiczną (Ryc. 3).
Ryc. 3. Jak kleszcze powodują reakcję alergiczną na produkty pochodzenia zwierzęcego?
A. Kleszcz wstrzykuje antygeny zawierające α-Gal. Glikoproteiny z α-Gal są rozpoznawane przez limfocyty (komórki pamięciowe) B, które mają na powierzchni receptory anty- α-Gal. Glikolipidy z α-Gal są rozpoznawane przez limfocyty NKT, które w odpowiedzi produkują interleukinę 4 (IL-4). Limfocyty B degradują glikoproteiny zawierające α-Gal i prezentują je limfocytom T, powodując ich aktywację. Pod wpływem IL-4 limfocyty B zaczynają produkować przeciwciała klasy IgE rozpoznające α-Gal. Przeciwciała te wiążą się do bazofili i komórek tucznych. Taka osoba staje się uczulona na α-Gal.
B. Pożywienie zawierające białka i lipidy z α-Gal.
C. W jelicie cienkim enzymy trzustkowe (lipazy) uwalniają lipidy zawierające α-Gal, które poprzez enterocyty (komórki jelita cienkiego) zostają przekazane do naczyń krwionośnych, gdzie zostają włączone do chylomikronów.
D. W naczyniach krwionośnych chylomikrony z α-Gal napotykają bazofile i komórki tuczne z przeciwciałami anty-α-Gal klasy IgE. Powoduje to degranulację komórek tucznych, uwolnienie histaminy i reakcję alergiczną
Według: Román-Carrasco P. et al., Front Allergy. 2021 Dec 16;2:783279. Licencja CC BY 4.0.
Tak więc w podsumowaniu: kleszcz nas kłuje, wpuszcza nam obce dla nas antygeny α-Gal, które powodują, że zaczynamy produkować „alergiczne” przeciwciała klasy IgE. U osób z dużą ilością takich przeciwciał może to spowodować lokalne swędzenie oraz wysypkę. Jeżeli zjemy coś, co zawiera dużo antygenów α-Gal, zwłaszcza czerwone mięso, to może zajść reakcja alergiczna. Przeważnie ma formę wysypki skórnej, ale objawy mogą być poważniejsze, nawet wymagające hospitalizacji.
Najwięcej przypadków uczuleń powoduje występujący w Ameryce Amblyomma americanum, znany pod potoczną nazwą lone star tick (ponieważ ma pojedynczą jasną plamę na odwłoku przypominającą gwiazdę). Dlatego w USA i Kanadzie alergia na czerwone mięso po ukąszeniu przez kleszcza zdarza się najczęściej. Ale inne gatunki kleszczy, w tym najbardziej rozpowszechniony w Polsce Ixodes ricinus również mogą powodować reakcje alergiczne.
Co może je wywołać? Przede wszystkim mięso wołowe i wieprzowe, zwłaszcza tłuste (bo w tłuszczu jest dużo lipidów zawierających antygen α-Gal), ale także produkty mleczne, a nawet żelatyna, bo ona też jest pochodzenia zwierzęcego. Problemem klinicznym może być reakcja na niektóre leki, np. Cetuximab (Erbitux), preparat stosowany w leczeniu niektórych nowotworów. Jest tak dlatego, że Cetuximab to przeciwciało monoklonalne produkowane w komórkach chomika chińskiego, a chomik produkuje antygen α-Gal.
Czy na taką alergię pokarmową jest jakaś rada? Były próby odczulania, ale niespecjalnie się powiodły. Tak więc na razie jedyne, co można zalecić, to powstrzymanie się od jedzenia mięsa, zwłaszcza wołowego i wieprzowego (baranina też zawiera dużo antygenów α-Gal). Drób i ryby można jeść, bo one nie produkują antygenów α-Gal.
Skąd się wzięła u ludzi reakcja alergiczna na antygeny α-Gal?
Obecność antygenu α-Gal u kleszczy jest zagadkowa, ponieważ występuje on tylko u ssaków (i to nie wszystkich, ludzie i małpy wąskonose go nie mają). Poza ssakami jest jedynie u kleszczy (Ixodida) i komarów z rodzaju widliszków (Anopheles). Co wspólnego ze sobą mają te dwie grupy? Należące do nich gatunki są pasożytami, żywią się krwią (u komarów tylko samice) i oba mogą przenosić patogeny. U komarów są to protisty zarodźca (Plasmodium) powodujące malarię, a u kleszczy bakterie: Borrelia burgdorferi powodujące boreliozę i Anaplasma phagocytophilum, które powodują anaplazmozę. Borelioza może spowodować zapalenie stawów lub zapalenie mięśnia sercowego, a anaplazmoza – gorączkę oraz bóle mięśni i stawów. Choroby te można leczyć za pomocą zestawów antybiotyków, ale często jest to utrudnione z powodu trudności z prawidłową diagnozą tych chorób. Tak się składa, że zarówno B. burgdoferi, jak A. phagocytophilum mają na powierzchni antygeny α-Gal. Tak więc przypuszcza się, że powstanie lokalnej reakcji odpornościowej na antygeny α-Gal umożliwiło ludziom i małpom wąskonosym lepsze zwalczanie infekcji powodowanej przez przenoszone przez kleszcze patogeny: B. burgdoferi i A. phagocytophilum. Taka zdolność nosi nazwę klendualności (klendusity): z greckiego κλειδόω (kleidóō, “zamykać”) i ἔνδυσις (éndusis, “wchodzić”). Oznacza to odporność na infekcje w wyniku utrudniania wniknięcia patogenom. Przykładem klendualności u roślin jest obniżona zawartość ligniny u soi, co czyni ją odporną na choroby powodowane przez grzyby z rodzaju Sclerotinia. W przypadku ludzi i kleszczy klendualność polega na tym, że osoby z alergiczną nadwrażliwością na kleszcze (np. silną wysypką zaraz po ukąszeniu) są bardziej odporne na boreliozę. Tak więc obecność przeciwciał anty-α-Gal daje nam „wczesne ostrzeżenie” przed kleszczami i odporność na patogeny przez nie przenoszone. Ale niejako przy okazji, te same przeciwciała IgE które pomagają nam w ochronie przed boreliozą i anaplazmozą, mogą też spowodować alergię na czerwone mięso.
Po co to kleszczom?
Pozostaje jeszcze pytanie: skąd u kleszczy antygen α-Gal? Gen GGTA1, który koduje enzym odpowiedzialny za jego syntezę (α-1,3-galaktozylotransferaza), występuje wyłącznie u ssaków, przy czym u człowieka i małp wąskonosych gen ten nie koduje aktywnego białka. Badanie sekwencji genomu kleszczy wykazało, że mają one odpowiednik (w biologii molekularnej mówi się: homolog) ludzkiego (czy raczej ssaczego) genu A4GALT, który koduje α-1,4-galaktozylotransferazę. U człowieka gen ten jest aktywny, a mutacje w nim odpowiadają za powstawanie grup krwi P1 i P2 (jest to jeden z 45 układów grupowych krwi u człowieka).
Enzym ten działa podobnie jak α-1,3-galaktozylotransferaza, ale przyłącza galaktozę nie do grupy hydroksylowej nr 3 (wtedy powstaje antygen α-Gal), ale nr 4. Jest to w zasadzie niewielka różnica, ale wymagająca zmian w sekwencji aminokwasowej, a więc i w sekwencji genu. Takie zmiany musiały zajść, żeby enzym z takimi mutacjami zaczął produkować antygeny α-Gal. Wszystkie stawonogi mają aktywny gen kodujący α-1,4-galaktozylotransferazę, ale tylko u kleszczy (i widliszków) zmienił on swoistość i zaczął przyłączać galaktozę od innej galaktozy wiązaniem α-1,3 zamiast α-1,4. Jednocześnie „przodek” genu A4GALT u kleszczy wielokrotnie się zduplikował, tak że obecnie I. ricinus ma 8 kopii tego genu, które prawdopodobnie kodują kilka rodzajów enzymów syntezujących wiązanie Galα-1,3, a być może też α-1,4. Po co mu tyle? Jest tylko jedno logiczne wytłumaczenie: do ochrony przed rozpoznaniem przez komórki układu odpornościowego u tych wszystkich gatunków, które produkują antygeny α-Gal. Czyli praktycznie u wszystkich ssaków z wyjątkiem niektórych małp i ludzi. Poprzez pokrycie (czy „udekorowanie”) białek obecnych w ślinie antygenami α-Gal , białka te stały się praktycznie niewidzialne dla układu odpornościowego tych zwierząt. Zwierzęta te nie czują, że przyczepił się do nich kleszcz, więc nie starają się go usuwać, choćby poprzez czochranie się o drzewo. Daje to kleszczom większe szanse napicia się krwi do syta.
U ludzi akurat te antygeny są rozpoznawane jako obce, co umożliwia nam, po pierwsze, wcześniejsze wyczucie „wkłutego” kleszcza (bo miejsce zaczyna swędzieć), i po drugie, ochronę przed patogenami w rodzaju B. burgdoferi i A. phagocytophilum, które też mają na powierzchni antygeny α-Gal. Układ odpornościowy, odpowiednio wcześnie zaalarmowany przez białka śliny kleszcza, ściąga na miejsce wkłucia posiłki w postaci limfocytów i bazofili. A że przy okazji możemy mieć alergię na czerwone mięso? To chyba niewielka cena do zapłacenia (miłośnicy steków wybaczą).
Literatura dodatkowa
Antygen α-Gal i ewolucja
Mechanizm powstawania zespołu α-Gal
https://www.frontiersin.org/journals/allergy/articles/10.3389/falgy.2021.783279/full
Kleszcze i klendulencja
A może zamieszana jest w to inżynieria genetyczna?
Że ktoś zrobił sztucznego kleszcza z antygenem alfa-Gal? W jakim celu miałby to robić?
Podobno mamy odchodzić od mięsa na rzecz robactwa?
Kto tak powiedział?
Takie są tendencje eko-unijne – trochę przecieków, a nawet oficjalnych informacji w sieci można znaleźć o tym. Gdzieś już nieraz czytałem, że kg zwykłej wołowiny za 3-5 lat będzie kosztował 500 zł.
I w tym celu zmodyfikowano genetycznie kleszcze? Ale dlaczego zrobiono to przede wszystkim w USA, gdzie nie obowiązują dyrektywy unijne? 😉
Poproszę o źródło.
Mam nadzieję, że nigdy nie „złapię kleszcza” – nie przytrafiło mi się przez 76 lat, choć nie raz po chynchach (zarośla po poznańsku) łaziłem, to i dalej chyba nie, A czerwone mięso – wieprzowe i bynajmniej nie chude lubię (drobiem i rybami zresztą też nie pogardzę).
A czy można prognozować, kiedy nasilenie uczuleń w stylu amerykańskim pojawi się w Europie, a szczególnie we Wrocławiu? Bo rozumiem, że to na razie jednak specyfika zaoceaniczna
Trudno powiedzieć, nikt nie porównał ilości antygenów alfa-Gal u A. americanum i I. ricinus. W Polsce takich uczuleń jest na pewno mniej, ale o ile mniej? Tego też nikt nie wie.