Semaglutyd: marzenie wszystkich, którzy chcą schudnąć?

Przebojem rynku farmaceutycznego stał się ostatnio semaglutyd, sprzedawany pod nazwami Ozempic, Rybelsus i Wegovy. Jest produkowany przez duńską firmę Novo Nordisk, która dzięki niemu stała się największą pod względem kapitalizacji firmą w Europie: jej wartość giełdowa w dniu 6.06.2024 r. wynosiła 620 miliardów dolarów i była wyższa niż PKB Danii (400 miliardów dolarów). Dla porównania, czołowy amerykański koncern farmaceutyczny Pfizer ma wartość giełdową 167 miliardów dolarów. Semaglutyd został opracowany jako lek na cukrzycę i zatwierdzony w USA w 2019 r. Ale bije rekordy popularności przede wszystkim jako środek pozwalający schudnąć. Na czym polega jego fenomen?

Glukoza i regulacja jej metabolizmu

Semaglutyd jest analogiem glukagonopodobnego peptydu 1. Jak nazwa sugeruje, jest to peptyd zbliżony budową do glukagonu, a glukagon to jeden z peptydowych hormonów produkowanym przez trzustkę, które regulują poziom glukozy we krwi. Są dwa takie hormony: znana wszystkim insulina, produkowana przez komórki beta trzustki i właśnie glukagon, produkowany przez komórki alfa. Insulina powoduje obniżenie stężenia glukozy, podczas gdy glukagon je podwyższa. Oba hormony są więc podstawowymi regulatorami gospodarki węglowodanowej (Ryc. 1). Pojawienie się glukagonu fizjologicznie oznacza stan głodu: jeżeli stężenie glukozy we krwi spadnie poniżej 50 mg/dl (2,78 mmol/l) przy normalnym poziomie ok. 90 mg/dl (5 mmol/l), trzustka zaczyna produkować glukagon, który przez żyłę wrotną dostaje się do wątroby, gdzie jest prawie całkowicie wchłaniany. Tam stymuluje rozkład glikogenu, czyli głównego materiału zapasowego wątroby. Glikogen (nie mylić z glukagonem) jest polimerem glukozy i stanowi zapas glukozy na „czarną godzinę”. Oprócz wątroby, glikogen jest też obecny w mięśniach, z tym że mięśnie nie mogą wydzielać glukozy do krwi i wykorzystują go włącznie na własne potrzeby, np. w czasie intensywnych skurczów. Tak więc jedynym źródłem glukozy dla naszego organizmu w sytuacjach, kiedy jej stężenie spada, jest wątroba. Uwolniona pod wpływem glukagonu glukoza trafia do krwi, zasilając różne narządy, a przede wszystkim mózg, dla którego jest głównym źródłem energii. Glukagon powoduje też rozkład tłuszczów do wolnych kwasów tłuszczowych i rozkład białek mięśniowych do aminokwasów. Można powiedzieć, że glukagon jest hormonem katabolicznym w przeciwieństwie do insuliny, która jest hormonem anabolicznym.

Glukagon został odkryty w 1922 r. przez C.P. Kimballa i Johna Murlina z Uniwersytetu w Rochester, którzy zaobserwowali, że ekstrakt z trzustki psa powoduje wzrost stężenia glukozy u psów. Nazwali tę substancję glukagonem, od glucose agonist (z greckiego αγωνιστής, czyli wojownik). W biologii molekularnej agonistą nazywamy substancję, która wiążąc się z receptorem powoduje określoną reakcję. W przypadku glukagonu taką reakcją jest wzrost stężenia glukozy.

Ryc. 1. Regulacja stężenia glukozy we krwi przez glukagon i insulinę. Źródło: Wikipedia, domena publiczna.

Zachowanie równowagi między wchłanianiem glukozy przez tkanki oraz jej uwalnianiem przez wątrobę jest podstawą prawidłowego metabolizmu węglowodanów. Niestety, w wyniku zmian trybu życia i sposobu odżywiania coraz częściej dochodzi do zaburzeń w tym procesie. Najczęstszym skutkiem jest cukrzyca.

Cukrzyca i jej leczenie

Cukrzyca jest chorobą metaboliczną, w której stężenie glukozy jest stale podwyższone. Przyczyną może być niedostateczna ilości insuliny lub jej nieprawidłowe działanie. Wyróżniamy cukrzycę typu 1, w której trzustka nie produkuje insuliny (przeważnie w wyniku zniszczenia komórek beta przez własny układ odpornościowy) oraz cukrzycę typu 2, w której komórki są na insulinę niewrażliwe. Cukrzyca typu 2 (dawniej zwana insulinoniezależną) stanowi 85% przypadków cukrzycy. Leczenie polega na podawaniu insuliny lub preparatów zwiększających wydzielanie insuliny albo obniżających wydzielanie glukozy z wątroby. Szacuje się, że liczba chorych na cukrzycę na świecie wynosi ok. 540 milionów (w Polsce ok. 3 miliony), a zachorowalność rośnie w tempie kilku procent rocznie. Jest to więc narastający problem, i dlatego nauka ciągle poszukuje nowych leków na cukrzycę. Jednym z nich jest właśnie semaglutyd, czyli analog glukagonopodobnego peptydu 1.

Glukagon i jego krewni

Glukagon jest kodowany przez gen GCG; po „przepisaniu” na białko (czyli transkrypcji i translacji) powstaje białkowy produkt o nazwie proglukagon. Z niego właśnie powstają końcowe produkty będące aktywnymi hormonami. Dzieje się tak w wyniku działania swoistych proteaz, czyli enzymów tnących łańcuch białkowy na mniejsze fragmenty. W komórkach alfa trzustki wytwarzają one głównie glukagon, chociaż powstaje też kilka innych peptydów. W komórkach jelita krętego (jest to końcowa część jelita cienkiego) oraz jelita grubego głównym produktami są glukogonopodobne peptydy 1 i 2, skrótowo nazywane GLP-1 i GLP-2. Tak więc ten sam gen koduje kilka peptydów o różnym działaniu. Wszystko zależy od tkanki, w której następuje ekspresja genu (Ryc. 2).

Ryc. 2. Gen kodujący proglukagon (GCG) znajduje się na chromosomie 6 i składa się z 6 eksonów. W wyniku transkrypcji tego genu powstaje mRNA, które jest matrycą dla białka o długości 158 reszt aminokwasowych. To jest właśnie proglukagon, z którego w zależności od lokalizacji powstają różne mniejsze białka.

  1. W komórkach jelita krętego i grubego: konwertaza prohormonowa 1/3 (PC1/3) przetwarza to białko na glicentynę, oksydomodulinę glukagonopodobne hormony 1 i 2 (GLP-1 i GLP-2) oraz peptyd pośredni 2 (intervening peptide 2).
  2. W komórkach trzustki: konwertaza prohormonowa 2 (PC2) przetwarza to białko na główny fragment proglukagonowy (major proglucagon fragment, MPGF), glukagon, trzustkowy hormon podobny do glicentyny (glicentin-related pancreatic polypeptide, GRPP) i peptyd pośredni 1 (intervening peptide 1).

Według: Lafferty R.A. et al. Fr. Endocrinol. 2021, 12: 689678. Licencja CC BY 4.0.

Glukagonopodobne peptydy 1 i 2 (GLP-1 i GLP-2)

Oba peptydy są stale wydzielane do krwi, ale ich produkcja znacznie wzrasta po posiłku. GLP-1 podwyższa wydzielanie insuliny, hamuje wydzielanie glukagonu, opóźnia proces opróżniania żołądka i obniża apetyt (Ryc. 3). Robi to, wiążąc się do receptora o nazwie GLP-1R, który jest obecny na komórkach trzustki, ośrodkowego układu nerwowego, dwunastnicy i serca (a także, w mniejszej ilości, na powierzchni innych tkanek). Związanie GLP-1 do receptora powoduje aktywację szlaków sygnałowych, co skutkuje m.in. obniżeniem wydzielania glukozy przez wątrobę oraz podwyższeniem produkcji insuliny w trzustce. W mózgu powoduje uczucie sytości. Jego działanie jest jednak krótkotrwałe: we krwi jest degradowany przez peptydazę (czyli enzym rozkładający peptydy) o nazwie DPP-4, w związku z czym jego czas półtrwania wynosi ok. 2 minut. Nie bardzo może być więc stosowany jako lek, zwłaszcza że podobnie jak każdy peptyd czy białko po doustnym przyjęciu ulega degradacji przez sok żołądkowy. A jeżeli nawet nie zostanie całkowicie zdegradowany, to wchłanianie takiego peptydu w przewodzie pokarmowym jest dość ograniczone. Dlatego firma Novo Nordisk, czołowy producent leków na cukrzycę, zaangażowała duże środki w badania nad GLP-1 jako potencjalnym lekiem na cukrzycę.

GLP-2, który powstaje jednocześnie z GLP-1 w komórkach jelit, wpływa głównie na komórki jelita cienkiego, hamując ich przepuszczalność dla małych cząsteczek i przyśpieszając podziały komórkowe w jelitach.

Ryc. 3. Działanie glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) na różne narządy. Według: Mariam Z., Niazi S.K., Endocrynol. Diabetes & Metabolism 2024, 7:e462. Licencja CC BY 4.0.

Jak działa semaglutyd?

Za autorkę pomysłu zastosowania zmodyfikowanej wersji GLP-1 jako leku na cukrzycę uważa się Lotte Bjerre Knudsen z laboratoriów Novo Nordisk w Kopenhadze.

Jej zespół miał przed sobą trzy zadania: utrudnić rozkład GLP-1 w żołądku przez kwas żołądkowy, ułatwić wchłanianie oraz uniemożliwić degradację we krwi przez peptydazę DPP-4. Podstawą był peptyd GLP-1 składający się z 31 reszt aminokwasowych (pierwsze 7 reszt usunięto). Aby podwyższyć stabilność w soku żołądkowym, GLP-1 zmieszano z substancją o nazwie N-(8-[2-hydrokysbenozoilo] amino) kaprylan sodu (SNAC). Związek ten działa jak bufor, powodując lokalne podwyższenie pH, co chroni peptyd przed degradacją.  Jednocześnie podwyższa płynność błon komórkowych, ułatwiając wnikanie peptydu do krwi. W celu ochrony przed degradacją przez peptydazę DPP-4, zmieniono drugą resztę aminokwasową (jest to nr 8 w „pełnym” peptydzie GLP-1). Na miejsce alaniny wprowadzono niewystępujący w białkach kwas alfa-aminomasłowy, co spowodowało, że peptyd taki przestał być rozpoznawany przez DPP-4. Ponadto, do reszty aminokwasowej nr 26 (lizyna, Lys) dodano kwas tłuszczowy o długości 18 atomów węgla. Dzięki takiej modyfikacji peptyd lepiej wiąże się z albuminą (głównym białkiem osocza krwi), co podwyższa jego trwałość w organizmie. Ponieważ GLP-1 zawiera jeszcze jedną lizynę (pozycja 34), a kwas tłuszczowy związany w tym miejscu obniżał rozpuszczalność peptydu, zamieniono ją na argininę (Ryc. 4). Wszystko razem spowodowało, że czas półtrwania tak zmodyfikowanego peptydu wzrósł z 2 minut do siedmiu dni.

Ryc. 4. Semaglutyd i SMAC w żołądku. Zmodyfikowane reszty aminokwasowe zaznaczono kolorem pomarańczowym. Według: Kim H.S., Jung C.H. Int. J. Mol. Sci, 2021, 22:9936. Licencja CC BY 4.0.

Nie tylko cukrzyca

Testy kliniczne semaglutydu wykazały, że jest skuteczny w leczeniu cukrzycy typu 2: znacząco obniża stężenie glukozy we krwi i podwyższa produkcję insuliny, Ponadto, obniża stężenie cholesterolu LDL (tzw. „złego cholesterolu”) i obniża ciśnienie krwi. Można go stosować w postaci zastrzyków podskórnych (Ozempic) lub tabletek (Rybelsus). W obu przypadkach zaleca się stosowanie raz w tygodniu, z tym że zastrzyki są bardziej skuteczne. Od niedawna semaglutyd jest też zalecany w leczeniu otyłości pod handlową nazwą Wegovy. Zaleca się stosowanie go u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) wyższym niż 30 kg/m2  (taki wskaźnik uważa się za granicę otyłości). W testach klinicznych wykazano, że masa ciała pacjentów stosujących semaglutyd obniżyła się ciągu 68 tygodni o 15% w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo, gdzie spadek masy ciała wyniósł 2,4%. Wykazano też obniżenie ryzyka chorób o podłożu sercowo-naczyniowych oraz osteoporozy.

Czy semaglutyd ma jakieś wady? W testach klinicznych u 15 – 23% uczestników wystąpiły działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha lub zaparcia. Główną wadą jednak jest tzw. efekt jojo: u ok. 2/3 uczestników testów klinicznych miał miejsce powrót do wyjściowej wagi. Tak więc semaglutyd nie jest cudownym środkiem na schudnięcie: należy traktować raczej jako zachętę do zmiany tryby życia na bardziej zdrowy.

Literatura dodatkowa

Glukagonopodobne peptydy i ich agoniści

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/edm2.462

https://www.frontiersin.org/journals/endocrinology/articles/10.3389/fendo.2021.689678/full

Doustny semaglutyd i mechanizm jego działania

https://www.mdpi.com/1422-0067/22/18/9936

Wywiad z Lotte Bjerre Knudsen

https://www.spiegel.de/international/business/interview-with-weight-loss-drugs-inventor-lotte-bjerre-knudsen-a-f2815950-ff24-4e87-b7e9-b6d6c1982d57

2 thoughts on “Semaglutyd: marzenie wszystkich, którzy chcą schudnąć?

  1. Przepraszam, że poprawiam: w jednym miejscu widzę “swoistych protez”, a powinno być “proteaz”.

    1

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *