Ludwig van Beethoven (1770 – 1827), wielki niemiecki kompozytor, ostatni z wiedeńskich klasyków, miał przez całe życie problemy ze zdrowiem. Zaczął tracić słuch w 25 roku życia, a w wieku 45 lat był już zupełnie głuchy. Miał też przewlekłe dolegliwości żołądkowo-jelitowe, a także ciężką chorobę wątroby. Ale przyczyn tych problemów do tej pory nie znaliśmy.

W artykule międzynarodowego zespołu opublikowanym w Current Biology autorzy przeprowadzili genetyczną analizę włosów Ludwiga van Beethovena. Znanych jest osiem pukli włosów, które uchodzą za oryginalne. Włosy nie zawierają DNA, ale zawsze towarzyszą im komórki skóry, i to je poddano analizie DNA. Okazało się, że pięć zestawów włosów pochodzi od tego samego mężczyzny z Europy Środkowej. Pozostałe dwa to prawdopodobnie falsyfikaty (jeden pochodził od kobiety), a z jednego nie udało się uzyskać wystarczającej ilości DNA. Z tych pięciu jeden, nazywany puklem Stumpffa, był stosunkowo najlepiej zachowany, i to on został wybrany do dalszych badań. Pochodzi z listu wysłanego w dniu 7 maja 1827 r. przez Johanna Andreasa Stumpffa do Patricka Stirlinga w Londynie. List był w posiadaniu rodziny Stirlingów do 2016 r., kiedy został sprzedany na aukcji w Sotheby’s za 64 000 USD. Nabywcą było American Beethoven Society (Ryc. 1).

Skąd pochodzili jego przodkowie?

Analiza DNA wykazała, że przodkowie Beethovena pochodzili z Europy Środkowej, a zwłaszcza z dzisiejszej Północnej Nadrenii – Westfalii (Ryc. 2).

Dlaczego stracił słuch?

Istnieje wiele mutacji, które mogą powodować utratę słuchu. Autorzy wybrali 192 geny i szukali w nich mutacji. Nie znaleźli żadnej. Tak więc przyczyna utraty słuchu przez Beethovena pozostaje tajemnicą.

Na co chorował?

Ponieważ Beethoven miał całe życie problemy z wątrobą, autorzy zbadali mutacje w genach mających wpływ na zdrowie wątroby. Najbardziej związany z ryzykiem marskości wątroby jest gen PNPLA3, który koduje enzym o nazwie białko 3 zawierające domenę fosfolipazową podobną do patatyny (Patatin-like phospholipase domain–containing protein 3). Enzym ten uwalnia kwasy tłuszczowe z triacylogliceroli i włącza je do fosfolipidów. Mutacja powodująca zamianę jednej reszty aminokwasowej w tym genie (zamiana izoleucyny w pozycji 148 na metioninę) znacznie zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na marskość wątroby. Okazuje się, że  Beethoven był nosicielem tej mutacji w obu allelach (czyli odziedziczył te mutacje po obu rodzicach). Był więc osobą o znacznie podwyższonym ryzyku uszkodzenia wątroby.

Gen HFE koduje białko regulujące przyswajanie żelaza przez organizm (białko dziedzicznej hemochromazy, hereditary hemochromatosis protein). Mutacje w tym genie mogą sprawić, że organizm gromadzi zbyt duże ilości żelaza. Skutkiem może być  dziedziczna choroba zwana hemochromatozą: objawia się po 20 roku życia, powoduje uszkodzenie serca, wątroby i trzustki. Beethoven był nosicielem 2 mutacji w jednym allelu HFE. Ponieważ drugi allel mutacji nie zawierał, nie powinno to raczej dawać objawów hemochromatozy. Ale w przypadku spożywania dużych ilości alkoholu, nawet mutacja w jednym allelu może spowodować złe skutki. Wiadomo, że Beethoven pił dużo wina (nawet litr dziennie). W połączeniu z mutacją w genie PNPLA3 mogło to prowadzić do znacznego uszkodzenia wątroby.

Wirusowe zapalenie wątroby

Dodatkowym czynnikiem, który może wpłynąć na uszkodzenie wątroby, jest wirusowe zapalenie wątroby typu B. Spowodowane jest zakażeniem przez wirus HBV i objawia się utratą apetytu, nudnościami, wymiotami, bólami mięśni, gorączką i żółtaczką. Takie właśnie objawy miał Beethoven pod koniec życia. Analiza DNA z jego włosów wykazała, że był zakażony wirusem HBV, a zakażenie to miało miejsce co najmniej na kilka miesięcy przed śmiercią.

Poza tym całkiem zdrowy?

Beethoven nie miał predyspozycji do chorób jelit, takich jako choroba Leśniowskiego-Crohna. Nie miał też mukowiscydozy (która była prawdopodobnie przyczyną śmierci Chopina), i na pewno dobrze trawił produkty mleczne (miał mutację w genie LCT kodującym laktazę, która powoduje, że laktaza jest obecna również u osób dorosłych).

Gdyby…

Tak więc Ludwig van Beethoven miał mutacje podwyższające ryzyko uszkodzenia wątroby. Gdyby prowadził „zdrowy” według dzisiejszych poglądów tryb życia, a zwłaszcza nie pił tak dużo alkoholu, to zapewne mógłby żyć do później starości. Niestety tak nie było. Jego wątroba była w złym stanie, a kiedy zakaził się wirusem HBV, to przy ówczesnym stanie medycyny nie można już było nic zrobić.

Literatura

https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(23)00181-1