Pisałem już o tym, jak niedobór tlenu w wysokich górach wpływa na nasz organizm, i jak możemy się do tego niedoboru dostosować, co nazywa się adaptacją do wysokości. A co z ludźmi, którzy żyją w wysokich górach (czyli powyżej 3000 m) od tysięcy lat? Na świecie są trzy takie populacje: Tybetańczycy, mieszkańcy Andów i mieszkańcy płaskowyżu Simien w Etiopii. Każda z tych populacji wykształciła trochę inny mechanizm adaptacyjny. Pokazuje to Tabela 1.
Tabela 1. Adaptacja do hipoksji na dużych wysokościach u różnych grup etnicznych.
| Cecha | Tybet | Andy | Etiopia |
| Spoczynkowa częstość oddechu | 50% wyższa | bez zmian | ? |
| Nasycenie hemoglobiny | bez zmian | podwyższone | podwyższone |
| Stężenie hemoglobiny | obniżone | podwyższone | niewiele podwyższone |
| Waga urodzeniowa | podwyższona | podwyższona | podwyższona |
Jakie są mechanizmy tej adaptacji?
Tybetańczycy
Tybetańczycy żyją na wysokości ponad 4000 m, gdzie tlenu jest o 40% mniej, a promieni UV o 30% więcej (Ryc. 1). Co ciekawe, wcale nie mają więcej hemoglobiny niż ludzie żyjący na nizinach. Ale ich częstość oddechu jest o 50% wyższa, mają więc cały czas jakby lekką zadyszkę. Jaka jest tego przyczyna? Badania genetyczne wykazują, że odpowiadają za to mutacje w ok. 30 genach, ale najważniejsze są mutacje w genie EPAS1.
Gen EPAS1 koduje śródbłonkowe białko 1 zawierające domenę PAS (endothelial PAS domain-containing protein 1), znane też jako czynnik indukowany hipoksją 2 (hypoxia-inducible factor-2alpha [HIF-2]). Jest to czynnik transkrypcyjny, który może wpływać na ekspresję wielu genów. Działa podobnie jak PAS-1, o którym pisałem: jeżeli jest mało tlenu, ulega aktywacji i powoduje produkcję wielu białek związanych z adaptacją do życia na wysokości. Mutacje w genie EPAS-1 powodują, że białko kodowane przez ten gen jest bardziej stabilne i działa dłużej. Inaczej mówiąc, mieszkańcy Tybetu nie muszą czekać, aż brak tlenu spowoduje aktywację białka EPAS1: to białko jest u nich stale aktywne. Dlatego aktywnego czynnika indukowanego hipoksją u Tybetańczyków jest dużo. Działa on trochę inaczej niż HIF-1, bo w niewielkim stopniu wpływa na syntezę nowych krwinek. Dlatego poziom hemoglobiny u Tybetańczyków wcale nie jest wyższy niż u mieszkańców nizin. Bardzo aktywne są za to białka odpowiedzialne za syntezę nowych naczyń krwionośnych, dlatego mieszkańcy Tybetu mają bardzo dobrze ukrwione mięśnie.
Ponadto, Tybetańczycy syntezują więcej tlenku azotu (NO), który m.in. rozszerza naczynia krwionośne. Powstaje w wyniku działania syntaz tlenku azotu. Mutacje w genach kodujących te syntazy (a także w innych genach, których produkty pośrednio wpływają na syntezę NO) znaleziono u Tybetańczyków. Przez szersze naczynia można przepompować więcej krwi, a więc doprowadzić do tkanek więcej tlenu. Natomiast tętno spoczynkowe jest podobne jak u mieszkańców nizin.
A po kim Tybetańczycy odziedziczyli mutacje w genie EPAS1? Po denisowianach, archaicznym podgatunku człowieka, który żył w Azji jeszcze 15 000 lat temu. Nazwa pochodzi od jaskini Dionizego (Denisa) w Ałtaju, gdzie znaleziono szczątki przedstawiciela tego gatunku. Przodkowie dzisiejszych ludzi skrzyżowali się z denisowianami prawdopodobnie 40 000 lat temu, i mniej więcej wtedy ich potomkowie osiedlili się w Tybecie. Dziś 97% Tybetańczyków ma tę mutację, ale wśród Chińczyków Han częstość tej mutacji to 6%. Prawdopodobnie mutacja ta zaszła u denisowian, ale rozpowszechniła się dopiero wśród Tybetańczyków, bo była korzystna na dużych wysokościach.
Mieszkańcy Andów
Mieszkańcy Andów zaadoptowali się do życia na wysokościach w odmienny sposób niż mieszkańcy Tybetu (Ryc. 2). Ich spoczynkowa częstość oddechu jest podobna jak u ludzi mieszkających na nizinach, ale poziom hemoglobiny jest średnio o 30% wyższy. Tak więc oddychając, Tybetańczycy pobierają więcej tlenu w jednostce czasu, a mieszkańcy Andów mniej. I tę mniejszą ilość tlenu są w stanie rozprowadzić po organizmie bardzie efektywnie, bo mają więcej hemoglobiny. Ponadto, nasycenie hemoglobiny tlenem jest u mieszkańców Andów wyższe. Można więc powiedzieć, że Tybetańczycy dostosowali się do życia na wysokości na drodze oddechowej, a mieszkańcy Andów na drodze hematologicznej. Droga hematologiczna ma pewną wadę, bo im wyższy hematokryt (czyli zawartość krwinek we krwi), tym krew jest gęstsza. Pompowanie takiej gęstej krwi jest dużym wysiłkiem dla serca. Nie mówiąc o tym, że gęsta krew może spowodować udar mózgu albo zawał serca. Ale u mieszkańców Andów zdarza się to rzadko, może dlatego, że naczynia są rozszerzone przez tlenek azotu (bo mutacje w genach kodujących białka związane z syntezą NO znaleziono też u mieszkańców Andów).
Mutacje w jakich genach spowodowały to przystosowanie? Znowu znanych genów jest ok. 30, z czego 1/3 z nich to te same geny, co u Tybetańczyków. Z ciekawszych można wymienić mutacje w genie PRKAA1, który koduje kinazę zależną od AMP (AMPK). Podwyższona aktywność tego enzymu powoduje przesunięcie anabolizmu (czyli syntezy związków zapasowych, takich jak tłuszcze) na rzecz katabolizmu (czyli ich rozkładu). Ma to duże znaczenie w warunkach niedoboru żywności i wysokich wymagań energetycznych, a takie mają miejsce, kiedy musimy wchodzić na wysokie góry. Ale są też złe strony tej mutacji: kiedy nie musimy nigdzie wchodzić na piechotę, bo używamy samochodu, ta sama mutacja paradoksalnie powoduje wzrost anabolizmu. Dlatego otyłość jest obecnie częstą przypadłością wśród mieszkańców Andów.
Mieszkańcy płaskowyżu Simien
Mieszkańcy tego płaskowyżu położonego w centralnej Etiopii również zaadoptowali się do życia na wysokości (Ryc. 3). Ich poziom hemoglobiny jest trochę wyższy niż u mieszkańców nizin, podobnie jak nasycenie hemoglobiny tlenem. Z mutacji ciekawa jest mutacja w genie LIPE, która podwyższa aktywność lipazy E. Ten enzym rozkłada tłuszcze do glicerolu i kwasów tłuszczowych. Może dlatego w Etiopii jest bardzo mało otyłych ludzi?
Mieszkańcy płaskowyżu Simien mają też charakterystyczne mutacje w genach kodujących białka związane z angiogenezą, czyli syntezą nowych naczyń krwionośnych (np. VAV3, Vav Guanine Nucleotide Exchange Factor 3, czyli białko Vav3 wymieniające nukleotydy guaninowe). Skutkiem jest lepsze ukrwienie mięśni, co na pewno przydaje się etiopskim biegaczom długodystansowym. Wielokrotni mistrzowie świata w biegach na 5000 i 10000 m, Haile Gebreselassie czy Kenenisa Bekele urodzili się wysoko w górach, na wysokości ponad 2500 m.
Większe noworodki
Wspólną cechą wszystkich trzech górskich populacji jest podwyższona waga noworodków. Bierze się to z lepszego ukrwienia łożyska (skutek m.in. podwyższonej syntezy tlenku azotu). Płód jest lepiej zaopatrywany w krew, i dzieci rodzą się większe. Jest to skutek mutacji w genach kodujących białka związane z tworzeniem naczyń krwionośnych. Ma to dobroczynne skutki: takie dorodne niemowlęta mają większą szansę na przeżycie w trudnych górskich warunkach.
Literatura dodatkowa
Adaptacja do życia na wysokości
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959437X16300934
Tybetańczycy
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1617042114
https://www.nature.com/articles/nature13408
https://www.science.org/doi/10.1126/science.1189406
Mieszkańcy Andów
https://www.mdpi.com/2073-4425/10/2/150
https://humgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40246-022-00395-y
Mieszkańcy Etiopii
[Prawdopodobnie mutacja ta zaszła u denisowian, ale rozpowszechniła się dopiero wśród Tybetańczyków, bo była korzystna na dużych wysokościach].
Chyba przy obecnym stanie wiedzy nie za bardzo jesteśmy w stanie stwierdzić, na ile ta mutacja była powszechna wśród denisowian. W końcu ich przodkowie mieszkali w Azji Południowo-Wschodniej przez kilkaset tysięcy lat przed przybyciem H. sapiens i mieli dość czasu, żeby się przystosować do życia w różnych trudnych regionach tej części świata.
Prawda, tego nie wiemy, być może wszyscy denisowianie mieli tę mutację? Ale na pewno mutacja znaleziona u Tybetańczyków pochodzi od nich, co pomogło Tybetańczykom zaadaptować się do życia na płaskowyżu. Huerta-Sánchez i współpr (Nature 2014, 512: 194–197) piszą:
…This gene has a highly unusual haplotype structure that can only be convincingly explained by introgression of DNA from Denisovans or Denisovan-related individuals into humans….the length of the haplotype, and the fact that it is not found in any other populations, makes it unlikely that the Tibetan/Denisovan haplotype sharing was caused by incomplete ancestral lineage sorting rather than introgression. Our findings illustrate that admixture with other hominin species has provided genetic variation that helped humans adapt to new environments.