Groźny antygen K (KEL1)

Mało kto słyszał o grupie krwi Kell, chociaż pod względem klinicznym jest to trzeci co do ważności układ grupowy krwi. Nazwa pochodzi od pani Keller, u której w 1946 wykryto przeciwciało rozpoznające nowy rodzaj antygenu, który nazwano w skrócie Kell (antygen jest to fragment cząsteczki rozpoznawany przez swoiste przeciwciało). Dzisiaj znamy 38 antygenów należących do tego układu. Ich nośnikiem jest białko o nazwie CD328, kodowane przez gen KEL (chromosom 7). Białko to ma aktywność proteazową (czyli trawi inne białka) i bierze udział w rozwoju prekursorów krwinek w szpiku. Przebija błonę komórkową jeden raz, a jego C-koniec (czyli ten z wolną grupą -COOH) wystaje na zewnątrz komórki. W genie KEL znane są liczne mutacje, które powodują zmianę sekwencji aminokwasowej tego białka, ale najważniejsza mutacja dotyczy treoniny (jest to aminokwas, czyli składnik budulcowy białek) w pozycji 193. Znaczy to, że licząc od początku białka (czyli wolnej grupy aminowej), jest to reszta aminokwasowa numer 193. Mutacja w genie KEL powoduje, że ta treonina zostaje zastąpiona przez metioninę. Jest to inny rodzaj aminokwasu, w odróżnieniu od treoniny zawierający siarkę. Fragmenty białka Kell obejmujące resztę 193 są nazywane antygenami: jeżeli w pozycji 193 jest treonina, to jest to antygen k (małe k, obecnie nazywany KEL2. Jeżeli w tej samej pozycji jest metionina, to taki antygen nazywa się K (duże K, obecnie zwany KEL1). Oprócz zmienionej reszty aminokwasowej, antygen K nie zawiera N-glikanu (czyli kilkunastu cukrów połączonych w jeden łańcuch) w pozycji 191. Antygen K (KEL2, czyli ten z metioniną, a bez łańcucha cukrowego, jest bardzo immunogenny (czyli generujący odpowiedź odpornościową). Jeżeli nie mamy takiego antygenu i zetkniemy się z nim (np. w wyniku transfuzji krwinek K [KEL1]), to nasz układ odpornościowy wytworzy przeciwciała, które ten antygen rozpoznają. Podobna sytuacja ma miejsce w przypadku bardziej znanego antygenu Rh (D), który nie jest w żaden sposób spokrewniony z antygenem K (KEL1). Jeżeli mamy grupę Rh-, to wystarczy kontakt z niewielką ilością krwinek Rh+, żeby powstały swoiste przeciwciała anty-Rh (Ryc. 1).

Ryc. 1. Białko CD328 i fenotypy k (KEL2) i K (KEL1) wraz z N-glikanami. Zaznaczono zmianę reszty treoniny w pozycji 193 na metioninę, co powoduje brak N-glikanu w pozycji 191.  W rezultacie powstaje bardzo immunogenny fragment. Autor: Krzysztof Mikołajczyk. Created with BioRender.com.

Kto ma antygen K (KEL1) i czym to grozi?

Antygen K (KEL1) jest równie immunogenny, jak antygen D (Rh+). Ale populacyjny rozkład grupy Kell jest w pewnym sensie odwrotnością rozkładu grupy Rh.  W Europie większość ludzi (85%) ma silnie immunogenny antygen D (fenotyp Rh+), a 15% to osoby Rh-ujemne, które nie mają antygenu D. Natomiast antygen K (KEL1) jest obecny tylko u ok. 9% populacji europejskiej. W etnicznej grupie arabskiej jest go ok. 25%, ale we wschodniej Azji i Afryce jest bardzo rzadki.

W przypadku układu Rh, osobom o fenotypie Rh- można przetaczać tylko krwinki Rh-. Podobnie jest z układem Kell: osobom k (KEL2), czyli Kell-ujemnym, można przetaczać tylko krew k (KEL2), czyli Kell-ujemną. Żeby nie mieć kłopotu z oznaczaniem grupy Kell u każdego biorcy (co generuje skutki finansowe), w transfuzjologii przyjęto zasadę, żeby krwi K (KEL2) – pozytywnej w ogóle nie przetaczać. Czyli jeżeli ktoś ma grupę K (KEL1) i chce zostać dawcą krwi, to mu się uprzejmie dziękuje i krwi nie pobiera. Taka osoba pozostaje jednak w rezerwie lokalnej stacji krwiodawstwa, na wypadek gdyby krew K (KEL1) była jednak potrzebna.

A co z konfliktem serologicznym? Wprowadzenie profilaktyki anty-Rh spowodowało, że niezgodność grup Rh bardzo rzadko powoduje problemy z ciążą (pisałem o tym w rozdziale o grupie Rh). Obecnie to układ grupowy Kell jest najczęstszą przyczyną choroby hemolitycznej płodu i noworodka (hemolytic disease of the fetus and the newborn, HDFN). Może ona wystąpić, kiedy matka ma fenotyp k (KEL2), a ojciec K (KEL1). Dziecko ma wtedy 50% szans na odziedziczenie fenotypu K (KEL1). Tak jak w przypadku grupy Rh, przy pierwszej ciąży na ogół nie dzieje się nic złego. Ale w czasie porodu dochodzi do kontaktu komórek układu odpornościowego matki z krwinkami dziecka. Jeżeli matka wytworzy przeciwciała rozpoznające antygen K (KEL1), to w czasie następnej ciąży mogą one zniszczyć krwinki płodu.

Przeciwciała anty-K (KEL1) rzadko powodują lizę krwinek (czyli ich zniszczenie, z uwolnieniem hemoglobiny do osocza), ale przez to są jeszcze bardziej niebezpieczne. Białko CD328 pojawia się w czasie rozwoju krwinek o wiele wcześniej niż białko D, już na etapie tzw. komórek progenitorowych (czyli komórek szpiku, z których powstają krwinki). Takie komórki mogą być zniszczone przez komórki fagocytujące i wtedy może dojść do nieodwracalnego uszkodzenia szpiku. Przeciwciała anty-K (KEL1) mogą też spowodować apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki. Komórki giną w wyniku degradacji, czyli zniszczenia najważniejszych białek przez specjalne enzymy. Skutki mogą być poważne: uszkodzenie szpiku, śmierć płodu, a także śmierć dziecka niedługo po urodzeniu w wyniku różnych powikłań hematologicznych.

Co ciekawe, osoby o fenotypie KEL_null, u których nie ma ogóle białka CD328, są całkiem zdrowe. Prawdopodobnie inne białka o podobnej funkcji przejmują ich rolę.

Chorobie hemolitycznej płodu i noworodka spowodowanej niezgodnością antygenów grupowych Rh  można zapobiegać, stosując profilaktykę, czyli ludzkie przeciwciała anty-Rh. Niestety w przypadku układu grupowego Kell nie ma takiej możliwości. Ludzkie przeciwciała anty-K (KEL1) nie są w stanie „zasłonić” antygenów K. Jedyną terapią są więc transfuzje wymienne (wymiana całej krwi dziecka), które często stosuje się jeszcze przed urodzeniem dziecka. Nie zawsze jednak chorobę hemolityczną płodu można wykryć dostatecznie wcześnie. Dlatego ciągle zdarzają się przypadki śmierci noworodków w wyniku konfliktu serologicznego w obrębie układu grupowego Kell.

Dlaczego Henryk VIII wystąpił o unieważnienie małżeństwa?

Henryk VIII był królem Anglii w latach 1509–1547 (Ryc. 3). Jest znany ze swoich sześciu żon, a także z tego, że jego rozwód z pierwszą żoną Katarzyną Aragońską spowodował zerwanie z Rzymem i powstanie Kościoła Anglii.

Jak do tego mogło dojść? Wielu badaczy sądzi, że przyczyną było problemy z zapewnieniem sobie potomka, a zarazem dziedzica korony. Jego żony roniły, albo dzieci umierały we wczesnym niemowlęctwie. Henryk był sprawcą 11 ciąż, ale urodziło się tylko czworo dzieci. Troje z tej czwórki było wynikiem pierwszej ciąży ich matek. Katarzyna Aragońska, żona w latach 1509–1533, była w ciąży 7 razy. Pierwszą ciążę poroniła, następne dziecko urodziło się żywe, ale zmarło po 7 tygodniach.  Jedynie urodzona w wyniku piątej ciąży Maria (późniejsza królowa) dożyła dorosłego wieku . Kiedy stało się jasne, że szanse na urodzenie potomka są bardzo małe, Henryk w 1533 r. wystąpił do papieża Klemensa VII o anulowanie małżeństwa, powołując się na Biblię:

Ktokolwiek bierze żonę swojego brata, popełnia kazirodztwo. Odsłonił nagość swojego brata – będą bezdzietni (Kpł. 20,21, Biblia Tysiąclecia).

Była w tym pewna racja, bo Katarzyna była krótko żoną Artura, brata Henryka (zmarł bezdzietnie po roku małżeństwa w 1502 r.). Ale Klemens VII właśnie musiał uciekać z Rzymu, zdobytego przez wojska cesarza i króla Hiszpanii Karola V. Tak się złożyło, że Karol V był też siostrzeńcem Katarzyny Aragońskiej. Papież nie był w nastroju, żeby przeciwstawiać się cesarzowi, i odmówił. W odpowiedzi Henryk wyznaczył na arcybiskupa Canterbury posłusznego mu Tomasza Cranmera. Ten dał mu rozwód, a w lipcu 1533 r. Henryk poślubił damę dworu Katarzyny, Annę Boleyn, która była już z nim w ciąży. We wrześniu 1533 r. urodziła się ich córka, późniejsza królowa Elżbieta. Rok później parlament uchwalił Akt Supremacji, który przyznał królowi Anglii tytuł głowy Kościoła Anglii i uniezależnił angielskie duchowieństwo od papiestwa. Anna Boleyn była jeszcze dwa razy w ciąży, ale obie zakończyły się poronieniami. Oskarżona o zdradę i cudzołóstwo, została ścięta w 1536 r.

Jane Seymour, żona w latach 1536–1537, urodziła syna (późniejszego króla Edwarda) i zmarła w połogu. Była to jej pierwsza ciąża. Nie ma doniesień na temat ciąż pozostałych trzech żon: Anny Kliwijskiej, Katarzyny Howard i Katarzyny Parr.

Gdyby Henryk VIII był nosicielem antygenu K (KEL1), to skutki były właśnie takie: liczne poronienia jego partnerek, a także to, że dzieci umierały często w bardzo młodym wieku. Wszystko w wyniku immunizacji antygenem K (KEL1) i choroby hemolitycznej płodu i noworodka. Historycy uważają, że nosicielem genu kodującego ten antygen mogła być prababka Henryka VIII, Jacquetta de Luxembourg, księżna Bedford (1415–1472). Miała 14 dzieci, w tym 6 synów, którzy zmarli bezpotomnie. Jacquetta mogła przekazać ten gen swojej córce Elżbiecie Woodville, a ta Elżbiecie York, matce Henryka VIII.

Genetyka i historia

Jaki wpływ miały te wydarzenia na historię Europy? Kiedy Henryk VIII obejmował rządy, Anglia była drugorzędnym państwem na peryferiach Europy i w pewnym sensie protegowanym Hiszpanii. Jej flota wojenna liczyła cztery okręty. Zerwanie z Hiszpanią oznaczało, że hiszpańska flota nie będzie już ochraniać angielskiej żeglugi. Henryk dobrze to rozumiał i stał się patronem Royal Navy. Kiedy umierał w r. 1547, okrętów było już ponad 100. Przydały się w czasie panowania jego córki Elżbiety. Wysłana przez króla Hiszpanii w 1588 r. Wielka Armada, która miała dokonać desantu w Anglii, poniosła klęskę. Zapoczątkowało to zmierzch Hiszpanii jako światowego mocarstwa. W następnych wiekach królowa mórz była już tylko jedna.

Jeżeli więc rzeczywiście Henryk VIII miał grupę K (KEL1), to możemy powiedzieć że zmiana jednego aminokwasu w mało znaczącym białku wpłynęła na bieg historii.

Literatura dodatkowa

Henryk VIII i antygen Kell:

https://www.rcpe.ac.uk/journal/henry-viii-mcleod-syndrome-and-jacquettas-curse